人是種需要睡覺的動物,累的時候睡一覺可以讓你恢復體力,頭腦變清醒。沒睡覺或睡眠不足則會讓你學習力降低、反應變慢,嚴重點的,長期失眠還會造成死亡,連續幾天到幾個星期的睡眠缺乏(sleep deprivation)可以殺死老鼠和果蠅。大家都知道睡眠很重要,沒睡覺會精神不濟,但睡覺真正的功能是什麼呢?2013 年有一篇刊登在學術界三大期刊之一《Science》的研究引起眾多討論 [1],Dr. Nedergaard 領導的這個研究顯示睡覺的重要功能之一就是大清洗你的腦部。


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Figure: M Nedergaard, Science 2013 [2]

動物的身體是由細胞組成的,細胞在工作的時候會產生大量的代謝物(metabolic products/waste),這些代謝物(或稱垃圾)是由淋巴系統從細胞帶走,送到肝臟去分解排出,但問題是腦部沒有淋巴系統,卻是個充滿腦神經細胞,工作量極大,會產生很多垃圾的地方,腦部的垃圾要怎麼清除呢?2012 年的時候 Dr. Nedergaard 和他的夥伴 Dr. Iliff 先發表了一篇論文在 Sci Transl Med [2, 3],他們的研究顯示大腦是靠腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)把腦部的垃圾帶走的,CSF 經由動脈周邊的空間(para-arterial space)進入腦部,para-arterial space 是動脈和其中一種腦細胞 glia (astrocytes) 之間的空間。CSF 進入腦部之後會沿著動脈流到大腦各處,再經由 glia 細胞膜中的通道蛋白 AQP4 (auqaporin-4) 流出 para-arterial space,深入到細胞間清洗、和組織間液(interstitial fluid, ISF)交換、帶走垃圾,然後再流進 glia 和靜脈之間的空隙 para-venous space(上圖),沿著靜脈流到頸部,進入淋巴系統,跟其他身體部位產生的垃圾一起被送到肝臟。這個腦部清洗系統因為是立基於腦細胞的 glia,所以取名為 glymphatic system。由於這個清洗的大動作需要耗費很多精力,Dr. Nedergaard 和他的夥伴就想啦,腦部應該沒辦法同時工作(思考或指揮其他動作)和清洗,大腦清醒的時候要工作,那大清掃是不是利用睡覺休息的時候呢?

在這篇刊在《Science》的研究中,作者 Xie 花了兩年的時間訓練老鼠睡覺,然後用 two-photon imaging 觀察 CSF 在腦內的流動狀況,看是不是 CSF 的流動在清醒時和睡覺時有什麼不同。首先他把綠色螢光顯劑 FITC-dextran 注射到睡覺的老鼠腦中的 CSF,然後在接下了的半個小時裡紀錄 FITC 在腦內的流動情形,接著輕點老鼠的尾巴把牠叫醒,十五分鐘後再注入紅色螢光顯劑 Texas-red,同樣紀錄流動情形。結果他們發現,在睡覺的時候,FITC 大量流動在動脈周邊,進入到細胞間隙,但老鼠醒了之後才注入的 Texas-red 並沒有流動,跟 FITC 的流動面積比起來少了 95%。在另一個實驗中,他們把 FITC 注入清醒的老鼠腦內 CSF,同樣在接下來的半個小時內紀錄其流動情形,接著用 ketamine/xylazine 麻醉老鼠,十五分鐘後注入 Texas-red,觀察它的流動情形,他們發現在醒的時候 FITC 幾乎沒有流動,但麻醉後才注入的 Texas-red 大量流動,進入到細胞層,流動面積和自然睡覺時差不多。

是什麼造成清醒時和睡覺時 CSF 的流動差異呢?作者們想了,會不會是細胞之間的空隙(interstitial space)大小不同呢?清醒時細胞間隙比較小,造成 CSF 流動的阻力,所以流比較慢,睡著時空隙比較大,CSF 也就流動比較快。他們用了一種叫 TMA (tetramethyl-ammonium)的技術測量細胞間的流動空間,結果發現清醒時腦部間隙容量(interstitial space volume)只有 14%,睡著時則增大到 23.4%,他們也比較了麻醉時的情形,發現清醒時是 13.6%,麻醉後是 22.7%,跟清醒時相比增加了 60%。

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Figure: S Herculano-Houzel, Science 2013 [4]


很多神經性疾病,例如阿茲罕默症(Alzheimer's Disease)或是帕金森氏症(Parkinson's Disease),是由於蛋白結塊堆積在腦部造成的,阿茲罕默症主要是因為 amyloid beta (Abeta)和 tau 堆積造成腦細胞死亡。在之前的研究中,Nedergaard 和 Iliff 發現 glymphatic system 能清洗掉 65% 被標記後注入到老鼠腦中的 Abeta [2],於是他們在這次的研究中測試睡著和清醒時 Abeta 被清洗掉的速度有什麼差別,結果發現睡覺時清洗掉 Abeta 的速度是清醒時的兩倍。

現在知道腦部是在睡著時清洗腦中廢物,而且睡覺時清洗比較快是因為腦細胞間隙(interstitial space)變大的緣故,那是什麼控制清醒和睡著時的開關呢?是什麼機制能讓大腦知道「現在是睡覺時間,可以開始清洗了」呢?由上面的實驗知道,麻醉也可以造成和睡覺一樣的效果,表示腦部大清洗不是由生理時鐘控制的,而是單純由「醒」和「睡」來控制,之前有研究顯示正腎上腺素傳遞系統(noradrenergic signaling)處理清醒時的意識狀態,於是他們想確定是不是這個機制控制細胞間隙的大小,進而影響 CSF 流動。在這個實驗中,他們先把綠色顯劑 FITC 注入清醒老鼠的腦中,三十分鐘後再慢慢把抑制 noradrenergic signaling 的藥(adrenergic antagonists)送進去,持續約十五分鐘,緊接著再注入紅色顯劑 Texas-red。結果顯示接在腎上腺抑制劑後注入的 Texas-red 流動面積大大增加,甚至跟睡著時和麻醉時差不多。皮質電掃描 ECoG (electrocorticography)顯示腎上腺抑制劑會使腦部進入類睡眠狀態,而 TMA 紀錄也顯示在注入抑制劑後,細胞間隙榮容量(interstitial space volume)由 14.3% 增加到 22.6%,表示正腎上腺傳遞機制不只控制了腦神經細胞的活動,也控制 interstitial space volume。

作者之前也有在 TED 演講喔,有興趣可以看看。





這個研究告訴我們,睡眠是很重要的,大腦要睡覺才能夠清洗掉細胞工作產生的垃圾,不讓它們累積在腦中造成致病因子。而不管是哪種睡,只要大腦進入睡眠狀態,就會開始洗腦的動作。所以呢,不管早睡晚睡,有時間就睡覺,絕對是 Z > B der。


轉至:睡覺有多重要?幫你洗腦!(其他科學相關文章也都轉到另開的網站,新的文章也只會發在那邊。)



References

1.  Xie et al, Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science (2013)

2. M Nedergaard. Garbage Truck of the Brain. Science Perspectives (2013)

3. JJ Iliff et al, A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Sci Transl Med (2012)

4. S Herculano-Houzel. Sleep It Out. Science Perspectives (2013)

5. E Underwood. Sleep: The Brain's Housekeeper? Science News&Analysis (2013)
Web version: Sleep: The Ultimate Brainwasher?










 

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