最近這幾年人類腸道菌生態(gut microbiome)越來越受到關注,不少疾病後來都發現和腸胃菌有某些關係(例如自閉症),相關研究也越來越多,但是我們腸道裡的細菌是怎麼來的呢?最近有一篇刊在《Cell Host & Microbe》的研究是針對九十八位瑞典媽媽和她們的小孩,收集了媽媽的在生產時、嬰兒出生後第一天(新生兒)、四個月和一歲大時的糞便,然後定序(metagenomic shotgun sequencing)裡面含有的 DNA 以分析其菌落叢有哪些。

這個研究分析了生產方式、母親本身和食物會不會影響嬰兒體類的菌落生態,九十八個嬰兒中有十五位是剖腹產,其他是自然產,出生第一天的糞便是看和母親腸道所帶的菌落是否相同,四個月和十二個月的糞便是看食物對菌落叢的影響,因為四個月以前是以母乳為主,四個月則開始吃副食品(solid foods),一歲後開始吃全餐(full meals)。

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Figure: Backhed et al, Cell Host & Microbe (2015)

研究結果分為以下幾點:

1) 自然產 vs. 剖腹產

以總和來說,最多的細菌種類(phyla)是 Bacteroidetes 和 Firmicutes,第二多的有 Actinobacteria 和 Proteobacteria,嬰兒有的菌落通常媽媽也有,一歲大嬰兒的菌落叢和母親的最相近,但是生產方式會影響嬰兒腸道內的菌落種類。以剛出生的嬰兒來說(出生第一天),剖腹產的新生兒(newborn)體內菌落以皮膚和口腔的細菌為主,還有一些週遭環境裡的細菌,表示這些因為生產方式而帶進的細菌成為新生兒體內的第一批寄主,媽媽和新生兒體內的菌落只有 41% 是相同的。相較之下,自然產的嬰兒和媽媽相同菌落有 72% 是相同的,而其中的菌種(genus)則是以 Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides 和 Escherichia/Shigella 為主,都是新生兒中最多的菌落種類,這個結果也和之前早產兒的腸道菌落研究相符。

新生兒腸道內以 Escherichia/Shigella 為最大量菌種的,此菌種被採集到的時間點也比較早,和胎糞及胎盤中含有大量 Escherichia DNA 的現象是符合的,而剖腹產的新生兒體內的 Escherichia/Shigella 和自然產的相較之下則比較少。剖腹產和自然產的嬰兒,其腸道內菌落的差異性在四個月到一年期間慢慢減少。

以上結果表示,新生兒腸道裡大多數較早出現的菌落是從母親那裡獲得的,而生產方式也影響了嬰兒體內的菌落生態。

(註:Escherichia/Shigella 屬 Proteobacteria,Bacteroides/Parabacteroides 屬 Bacteroidetes,Bifidobacterium 屬 Actinobacteria。)

2) 食物

在嬰兒出生後的第一年裡,腸道裡的菌落生態會由簡單變成複雜,會越來越像成人的,也會越來越跟母親的菌落群相似。

因為細菌多帶有抵抗抗生素(antibiotics)的基因,所以人類腸道裡的菌落裡充滿了各種抗抗生素的基因,這些基因的集合體被稱作 resistome,這個研究發現新生兒的腸道菌內有不少抗抗生素的基因,最多的是抗 bacitracin, tetracycline 和 macrolides,這幾個也是成人腸道裡最多的。而剖腹產的嬰兒,其腸道菌落裡有的抗抗生素的基因比然產的多。

菌落叢生態也和飲食有關,像是飲食以母乳為主新生兒和四個月大的嬰兒,其菌落叢帶有消化母乳糖分的酵素基因,而開始吃副食品的一歲大嬰兒的腸道菌則帶有消化多醣類、澱粉和果膠(pectin)的酵素基因。

腸道菌也是維他命的重要生產者,例如 Escherichia/Shigella 製造維他命 K2,還有負責生成維他命 B 群的基因,像是 B9 (folate)、B6 (pyridoxal) 和 B7 (biotin),製造 B1 (thiamine)、B5 (pantothenate) 和 B12 (cobalamin) 的基因也會隨著年齡而增加。另外,重要胺基酸的製造、運送和代謝的多寡也會隨著年齡而改變。

3) 腸道環境的轉變

以自然產來說,新生兒最多的菌種為 Enterococcus, Escherichia/Shigella, Streptococcus 和 Rothia,表示腸道內是相對有氧的環境,而到了四個月大的時候,主要菌落為 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Granulicatella, Veilonella,顯示環境中的氧氣減少,而因為此時的食物以乳製品為主,乳酸(lactic acid)的製造和使用也增加了。一歲大的菌落叢則包含了新生兒和四個月大的嬰兒腸道裡有的,外加只有一歲才有的菌種,例如 Eikenella。這些菌落大多數是負責降解食物中的纖維和製造短鍊脂肪酸(short chain fatty acid),分解碳酸化合物(carbohydrates)的功能也變強大,表示嬰兒的腸道環境慢慢轉變為成人的腸道環境。而剖腹產的嬰兒,每個階段的菌種都和自然產的不同。

4) 母奶的影響

分為剖腹產、自然產和只餵母奶,還有自然產和母奶和配方奶兩個都餵三組,結果發現有加餵配方奶的新生兒和四個月大的嬰兒,其腸胃菌生態比只餵母奶的成熟(指比較像成人的腸道菌生態),然後剖腹產的又比自然產的都成熟。

只餵母奶的和只餵配方奶的嬰兒,在四個月大的時候,其腸道菌落有明顯的不同,只餵母奶的有比較多(所謂的)益生菌(probiotics),像是 L. johnsonii/L. gasseri, L. paracasei/L. casei, B. logum。喝配方奶的四個月大嬰兒,其腸道菌較多的則是 B. adolescentis。

一歲大的嬰兒停喝母奶改喝配方奶後,腸道菌的生態會大幅改變,會變得比較接近成人的腸道菌落,像是會有比較多的 Bacteroides, Bilophila, Roseburia, Clostridium, Anaerostipes,而仍然喝母奶的則不變,依然是以 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Megasphaera, Veillonella 為主(多為四個月大腸道的主要菌種),這些也是母奶裡帶有的菌種。相較之下,只喝母奶的一歲大嬰兒,其「腸道菌生態年齡」(microbiota age)比不再喝母奶的嬰兒的「腸道菌生態年齡」年輕。

(註:Roseburia, Clostrium, Anaerostipes 屬 Clostridia)

(補充:之前的早產兒腸道菌研究,顯示嬰兒的腸道菌變化分三個階段,最初以 Bacilli 為主,Gammaproteobacteria 在 Bacilli 減少後快速增加,Clostridia 則是慢慢增多,最後成為主要菌落之一。)

總結來說,嬰兒腸道裡的菌落並非隨機產生的,生產方式和母奶是決定一歲前嬰兒的腸道生態的主要決定因素。之前對美國嬰兒的研究和這篇瑞典嬰兒的研究,都顯示隨著年齡的增長,腸道菌落的組成會和原本的(新生兒和四個月大的)差異性越來越大,到一歲時,嬰兒腸道菌落生態會變成和母親的更為相似,也就是變成熟了(maturation)。

自然產的嬰兒,其早期(一歲以前)的腸道菌都是得自於母親,菌落以 Bacteroides 和 Bifidobacterium 為主。相比之下,剖腹產的腸道菌得自於母親的機率較少(例如重要的 Bacteroides 和 Bifidobacterium),其腸道菌落通常與口腔和皮膚的細菌比較相近。腸道菌在嬰兒的生長過程中,扮演了製造維他命和重要胺基酸的角色,而飲食影響了嬰兒以一歲以前的腸道菌生態。不再喝母奶的嬰兒,其腸道菌落會轉變成較似成人的,例如以 Clostridia 居多。相對的,喝母乳的一歲嬰兒其菌落仍是以 Bifidobacterium 和 Lactobacillus 等為主。隨著飲食的改變,腸道菌落種類也會改變,例如四個月到一歲開始吃副食品之後,會出現負責分解食物纖維和多醣類、澱粉的菌種,不過這些改變並不明顯,直到停掉母乳之後才會大幅變化,停喝母乳是改變腸道菌生態,讓其功能更具多樣性、更接近成人的腸道菌落的主要推手。此論文作者說,目前還不知道哪種菌落生態會比較好,但是涵蓋有各種菌落的腸道菌生態也許會比較健康。

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所以這表示母乳吃太久也不好,早點戒掉反而能夠讓嬰兒的腸道菌落更有多樣性囉?

另外,這個研究我比較訝異的是自然產和剖腹產為什麼差那麼多?因為 sample 來源是糞便,照理說第一天的應該都一樣阿~ 那時候會在出現在糞便的應該都是從媽媽來的吧?在媽媽肚子裡的時候,外界的細菌要怎麼跑進嬰兒的腸胃裡?還有阿,不知道有沒有做剖腹產但是喝母奶的,很好奇母奶會不會讓剖腹產的嬰兒長出自然產有的那些細菌。

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Article:

Kerry Grens. Maturation of the Infant Microbiome. The Scientist (2015)

Kate Yandel. Gut’s Earliest Bacterial Colonizers. The Scientist (2014)


Paper:

F Backhed et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host & Microbe (2015)

La Rosa et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. PNAS (2014)










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