min'cellanea

(這篇是之前發在臉書上的好像，在 Evernote 裡找到的，因為想整理一下所以搬到這放。)
其實那天我們 RA 駡完習敬平之後還有下半段，是每次找我聊台灣政治時都會帶到的，「台灣和大陸就是一個國家，這是歷史淵源，分不開的。」只是他這次加了點之前沒說過的，「台灣統治大陸也好，還是被統治也好，總之就是一個國家，都是同一個歷史，有什麼好不承認的。」台灣統治大陸？干五科零？
是說，台灣也有自己的歷史阿，學運讓我發現自己對台灣歷史的認識非常少，以前課本真是輕描淡寫的掃過阿。（可是為什麼好像大家都知道鄭南榕、蔣渭水和史明是誰？）
鄭南榕，時事評論員和台灣獨立運動者，於 1989 自焚殉道。（因為學運才知道這號人物，他自焚時我已經小二了說。）
http://goo.gl/3neKm（南榕死與生）
蔣渭水，日治時代的醫師和民族運動者。（好像聽過但不熟，是聽了柯文哲的演講才知道，原來陳為廷在學運時喊的「同胞須團結，團結真有力」是蔣渭水說的。）
http://www.228.org.tw/ChiangWeiChuan/index2.html（蔣渭水的生與死）
史明，台灣獨立運動者，著有「台灣人四百年史」。（也是因為學運和大腸花才知道的。）
http://goo.gl/2g6u
白色恐怖（1949-1987），印象中國中課本給了一小段吧，但我爸講過好幾次。（我爸媽說戒嚴時期，出國的話，我妹都要留在台灣當人質。）
http://goo.gl/w1uqOw
二二八事件（1947），印象中國中課本好像也是一兩句帶過吧，然後我爸也有講過，詳細經過是最近孤狗的。
http://museum.228.org.tw/
http://goo.gl/iKFTw
泰源事件（1970），因為上禮拜五陳嘉君和施蜜娜在紀念碑前辦的44週年紀念才知道的。
http://goo.gl/30xBB
http://goo.gl/2CfKK8
美麗島事件（高雄事件；1979），忘了國中課本有沒有，有的話大概是一兩句話帶過吧，但是我爸有講過，詳細經過是最近孤狗才知道的。
http://goo.gl/hDaK1
雄中（自衛隊）事件，二二八中被遺忘的一頁，三月時國軍砲打雄中，最近在網路上看見有人討論才知道的。
http://goo.gl/ZvtzQz（軍隊殺進雄中，彈痕見證歷史。）
http://goo.gl/MWT2uP
中壢(做票)事件（1977），最近在網路上看到這篇文章才知道。原來上上個月的 411 並不是台灣歷史上第一次大規模包圍警察局的事件，而且跟中壢事件比起來 411 真是弱爆了。
http://goo.gl/TH7ooL
PS. 身為中壢的鄰居，竟然沒聽過這件事。是說我也沒去過中壢幾次，印象最深的一次是高中時同學帶我去吃好吃的涼麵，不知道那家還在不在，去年回台灣竟然忘了吃！（扼腕）
台灣的自由民主真的是用很多人的鮮血換來的（跟國民黨一點關係都沒有，因為他們的行為再再顯示他們反民主，只是很會收割別人的成果），沒想到今天卻變成民主倒退，大陸人 RA 在某次跟我聊台灣統獨議題時，說「台灣那哪叫民主，那叫不成熟的民主」，我那時心裡滿氣的，覺得他憑什麼這麼說，但是學運發生後，我才發現他說的是對的，嗚嗚~
離題了，跳回來。
有些人對台灣的歷史不了解，對台灣這塊土地沒認同感，所以只重經濟不重文化，不停的燒古蹟（別以為那些古蹟跟鄭南榕一樣會自焚），蓋一堆沒台灣特色的大樓。這又要說到另一個痛處了，某天我們 RA 再度跟我討論統獨議題時，說「我去過台灣兩次，不覺得有什麼特別的阿，跟上海比起來挺普通的。」當下我很不服，但又不知道怎麼反駁，後來只能在心裡默默地說，「哼，你一定只待在台北，沒去過其他地方。」說實在，那麼久沒回台灣，去年回去後到現在，要我說台北市有什麼除了吃喝買的記憶點，大概就是醜不啦嘰的 101 和西門町的紅樓。（後來才知道紅樓可以進去，沒進去逛真可惜阿。）
也許我太久沒回台灣了，對台北認識的很少，但對於想去台灣旅遊的外國人呢？你會想介紹他們去哪？舉個例來說好了，如果有人要我介紹他們溫哥華該去哪玩，我會說 Gastown, Graville Island 或 White Rock，但是不會介紹 Metrotown，台北對我來說就像是 Metrotown，就是逛街買東西。東部的話，我會說與其去多倫多，不如去 Montreal (Old Town) 和 Quebec City，然後 Kingston 雖然鳥不生蛋，但是比多倫多漂亮很多。（東京和京都比，我也比較喜歡京都。）
台北市呢，要比大樓，世界上很多大樓的城市比比皆是，再怎麼蓋都比不過人家，除了台北 101 可以拿出來提，但是世界上大樓越蓋越高，一下子就被取代了，所以呢？台灣的歷史就是台灣的特色，不停地被殖民，荷蘭、西班牙、日本，造就了台灣不同文化的融合，應該要被好好保存阿。
PS. 但我要補充一下，我很喜歡九份的氛圍。（但它也不在台北市吧？）好吧，也許我就是喜歡有歷史感和有文化氣息的地方，所以當朋友要我挑一個地方一起去玩時，我才會挑台南（感謝，揪甘心）。金瓜石也不錯，但人工味比較重一點。對了，桃園也有金瓜石四連棟那種的日式建築，成功路上的日本警察宿舍就是，好好保存不輸四連棟，可惜沒辦法再進去看那個充滿回憶的地方。
廢話了一堆，其實只是想懺悔一下自己對台灣的歷史了解太少。（所以我反對課綱微調）（？）
PS. 其實我們 RA 人很好，只是滿喜灣跟我聊台灣政治，然後又每次都會跟我灌輸「台灣和大陸就是一個國家，因為歷史淵源，所以是分不開的」這件事。
 

最近在看瞿導的《哇 陳怡君》，感覺像把這兩年發生的事又重看了一次，關廠工人、國光石化、文萌樓、古蹟莫名失火等等，還有拍肩和水上樂園，看到了政府、財團和媒體之間是如何的利益交換，其中關廠工人最後的解決方式讓我好 shock。
工廠 A 惡意倒閉不付給工人退休金，吵半天後說只能給三成，但其實工廠 A 的老闆在關廠之前就先把資產轉到公司 B，然後用 B 的名義買下 A，之後跟縣長議員談條件，如果讓 B 做工業開發或都更，不但給政治獻金外加讓他們抽成，還可以替工廠 A 給工人們七成的退休金，政府官員和民代面子裡子全拿，工人們不知其中的利益勾結，但至少從三成變七成，知道再高也不可能，只能接受，財團借殼上市賺取更大利益，補償給工人的七成退休金只不過是靠都更獲利後的零頭小錢。最後看似圓滿落幕，但其實贏的只有政府和財團，難道一定要這樣喬和利益交換才能幫關廠工人拿到賠償金嗎？
看完以上可能會覺得這部很黑暗，但其實它是喜劇片很搞笑，拍攝手法會看到《我可能不會愛你》的影子。（廢話阿是同一位導演拍的咩）
 

阿沒想到才過了一年就又發生一次大型抗爭，只是這次的主角是高中生，加油啊~ 雖然本人已經畢業很久了，但台灣的歷史科是我的噩夢。小的不才，在台灣時考過高中聯考，高中只唸了一年半就跑來溫哥華，唸了加拿大的 high school 兩年半，是從十年級下學期開始唸起。先簡單介紹一下加拿大的學制好了，BC 和東部有點不一樣，但基本上大同小異，加拿大的十二年國教只分兩層，不像台灣有小學、國中和高中，加拿大的小學是一到七年級，high school 是八到十二年級（其實正確來說是叫 secondary school），在申請大學方面，只有十二年級的成績列入評量標準，但省考的範圍包含十一、十二年級（是的，只有這兩年的東西，不像台灣，國、高中共六年的東西都包含在聯考或指考的範圍裡），最後總成績是學校成績佔 60%，省考(provincial exam)成績佔 40%（沒記錯的話我那時候是這樣），至少要有四科的成績才能畢業，也就是至少要考四科省考，當然那四科需要十一、十二年級都有上才能考省考，四科中一定要有英文和數學，另外兩科隨你選，我當年是選化學和生物。突然想起來好像還要有一科是第二語言（所以總共是五科），本地人大多是選法語或西班牙語，像我們這個年紀才來的，都是選中文（英文已經夠爛了，如果再選法文或西班牙文當第二語言的話，那不知道要唸幾年才畢得了業阿），有的台灣朋友日文比較好的會選日文當第二語言。省考一年有兩次，一次是一月，一次是六月，可以自己選擇要哪個時候考。
加拿大 high school 的上課方式和台灣很不同，比較像台灣大學的上課方式，簡單說就是沒有永遠的同班同學這回事，每個人的課表都是自己排的。上課時間是早上八點半到下午三點吧。（因為是快二十年前的事了有點忘了。QQ）早上八點半到九點是 home room，這堂有點像台灣所謂的「班級」，是有班導的，你若有什麼問題（像是心理問題或是選課問題）都可以問 home room 的班導，是 high school 時期唯一一堂五年都是一樣同學和老師的，但是這不是每天都有，一個禮拜只有兩天吧，然後就那半個小時，這半個小時都在做什麼呢？其實就是台灣的健康教育，但是是沒課本的，班導會講解一些男女的衛生教育（例如保險套等等），然後有小考，不會打成績，就大家寫完後一起討論答案這樣。
九點到下午三點之間的所有課都是自己安排的，一堂課只有一學期，例如十一年級的英文(English 11)你可以選擇上學期或是下學期拿，是的，不是整年都有英文或數學，所有課都是只有一學期，也就是五個月這樣。當然你也可以選擇十一年級的上學期拿 English 11，然後下學期拿 English 12，這樣你十二年級就不用拿任何英文課了，英文省考你也可以選擇拿完 English 12 就考，不用等到十二年級再考，基本上你只要拿完十一、十二年級的課就可以考，每個人可以排自己的時間表。一個學期可以選幾堂課有點忘了，好像是五、六堂吧，你可以把你的課表全塞滿，也可以不塞滿，但印象中一學期只能空一堂，空堂就是那個學期一個禮拜會有幾個小時的時間你是完全沒課的，隨便你要幹嘛，你要在學校念書或回家都可以，但是記得，每個人的課表都不一樣，你空堂的時間不代表其他人也是空堂，所以你空堂的時候通常只有你自己一個，要揪人空堂一起去玩有點難，除非你朋友翹課陪你，但為什麼要他翹課陪你呢？你沒課去玩心安理得，但人家是有課卻翹課阿。
每個人的課表都是自己排的所以都不一樣，也就沒有所謂的「永遠的同班同學」這回事，你每堂的同學都不一樣，你有可能和 A 的英文、數學都同班，但生物卻和 B 同班，除非你和朋友約好整學期都拿同樣的課，但我認識的台灣人當中沒有人做這種事，因為每個人的進度不一樣，而且每個人想拿的課也不一樣，除了英、數是必修外，像我想拿生物，但沒有其他台灣人想拿，有的人想拿歷史，要我拿歷史不如要我死了比較快 XD。有的人十一年級就把 Math 11 和 Math 12 都拿完了，然後十二年級拿微積分先修班(AP Calculus)，但數學不好的人就沒辦法這樣做，所以要和朋友所有課都同班是很難的。
接下來談談課綱，我其實不知道加拿大有沒有課綱這個東西，應該是有的吧，不然省考出題的標準是什麼？因為我只拿過英文、數學、化學、物理和生物，還有十年級的 Social Studies（就是社會科，為什麼要拿這一堂呢？因為要拿這一堂才能畢業阿），所以我也只能談這幾堂課。在我的印象中，只有數學有照課本教，其他幾乎都沒有。Social Studies 10 有課本，但沒照課本教，只有翻個幾頁介紹加拿大的政府制度，例如什麼是 Senate 和 Governor General 等等之類的，好像還有講一下加拿大歷史，背一下加拿大由西到東有哪幾省（唯一記得而且到現在還會背的），然後做個小 project 這樣，沒有任何考試，當然每個老師的教法不一樣，但至少我的 Social Studies 老師是這樣教，滿鬆散的，不像台灣要背一堆有的沒的。物理和化學沒課本，都是老師上課的筆記。生物有課本，但是每堂下課後就收回去，沒帶回家過，只有考前才讓我們帶回家，加上我的生物老師教得很好，上課筆記也超讚的，幾乎根本不需要課本。英文更是沒有課本這種東西，只有讀莎士比亞和看世界名著，基本上一個學期的英文課就是幾首選詩，一本世界名著，例如十一年級是喬治歐威爾 George Orwell 的《1984》（讓我印象非常深刻的一本小說，台灣學生應該要看這一本）和十二年級的威廉戈爾丁 William Golding 的《蒼蠅王 Lord of the Flies》（這本我沒看，因為我拿那堂的時候剛好是實習老師，然後她心血來潮選了一本默默無名的小說），還有一、兩本的莎士比亞，有點忘了十一、十二年級各是什麼，應該是馬克白和哈姆雷特吧，然後也沒有考試，但是好像有寫 essay 和寫詩。（我記得有寫詩是因為我有一首詩的成績超高，我自己都很訝異。XD）
雖然感覺很多都沒課本，但是大家還是可以考省考這樣， 所以其實有沒有課本根本不重要。（誤）然後阿，加拿大 high school 的課本從來就不需要買，因為都是重複使用，學期開始的時候發給學生，學期結束就收回去讓下一班的學生用，所以拿到的課本常常有被(前一位用的學生)劃重點的地方。（但其實有沒有劃都沒差）
我覺得啦~ 台灣課本最大的問題就是沒附 references（至少國立殯儀館的沒有），以前小時候傻傻的唸都不覺得有什麼問題，後來上大學以後才知道，學術上的文章沒有 references 根本就是個屁。你說課本不是學術文章不需要，鬼咧！課本才最需要 references，這種用來教育下一代的知識，當然要附 references 來證明上面寫的東西都是有立論的，而不是瞎掰一堆有的沒的給下一代，而且 references 這種東西是要從小教育的，如果連課本都沒有 references，那還配拿來當教材教育學生嗎？沒有附 references 的課本就是個屁！尤其是歷史，整個就跟寫小說和心得文一樣隨它掰，偏偏台灣的學生需要浪費寶貴的時間背一堆屁話，而大人們卻覺得這種教育是理所當然的？
最後還是想罵一下，台灣教育要唸的中國地理真的是超級浪費時間，想想那時候的時間是多麼珍貴阿，拿去玩都比背中國地理好，希望現在的學生不用再背那些垃圾。然後真要我說的話，歷史這種東西沒什麼標準答案，根本就不該拿來用背的，而是拿來討論的。最後，中國歷史應該要併入世界史，以上。
補充：加拿大的大學制度看這篇。
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09.10.2015 update
加拿大是有課綱的！
昨天無意間發現了一個有趣的東西，就是 BC Grade 10-12 的課綱(好吧可能有人覺得很無聊)，沒想到我有一天會去看這個東西，還是在畢業多年以後，不過目前還只是 first draft。(其實是看新聞才知道 BC 最近在改課綱)
BC Ministery of Education / Curriculum 10-12 First Drafts
好奇就看了下 Social Studies 10-12 的部分，其中畢業必修中有一點是 "All students must take Social Studies 10, as well as one additional Social Studies selective option"。印象中我念的時候 Social Studies 10 是必修，但是沒有 "one additional Social Studies selective option" 這項，因為 selective option 是這四方面：World History, First Peoples Issues, Human Geography, Physical Geography (竟然沒有一個是加拿大歷史耶)，但我不記得有修過任何一個。(好吧我的記憶不可信，因為我連 Social Studies 10 教了什麼都記的哩哩辣辣，只記得好像有加拿大歷史、地理和政府制度。)
然後又看了英文的部分，發現 "Students are expected to know the following" 的第一項是 "features and structures of First Peoples' text"，這以前也沒有，不記得以前英文課有教過任何跟原住民文字和語言有關的東西，我學到關於原住民的事情是在 Social Studies 10，但是好像也只有一點點（是說 Social Studies 10 還真是包山包海阿），就是介紹不同的原住民族和他們的生活習慣的樣子。。還有阿，Provincial Optional Curriculum 的五點中有一個是 New Media 耶，真是時代的進步啊，連新媒體都有。
以上是昨日小發現。
（ps. 加拿大稱原住民為 First Peoples 或是 First Nations。）
 

某女和企業主結婚後常遭言語羞辱，此時一位普通男剛失戀，看到某女後便想把情感轉移到她身上，便說花言巧語服某女離開企業主和他在一起，說會對她很好，某女於是離婚和普通男在一起，沒想到在一起後普通男開始對她拳打腳踢，某女每次被打之後就開始懷念起企業主。
普通男知道後很生氣，大罵某女。
「他之前那樣羞辱妳，妳還想他，真是犯賤，妳以為妳是他正牌夫人嗎？妳也太抬舉自己了，在他心裡妳就只是個僕人，妳就是犯賤才會想念他。」罵完又對某女一陣拳打腳踢，邊踢邊繼續罵，「都跟我在一起了還想著前夫，犯賤！賤女人！」
請問哪個才比較作踐自己？想念企業主，還是繼續跟著普通男，忍受他的暴力？普通男這個爛咖有什麼資格批評某女想念企業主？
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我不覺得李登輝需要道歉什麼，他說的是史實，台灣那個時候台灣是日本的，中華民國還派軍轟炸台灣（台北大空襲），台灣那時候是抗中，誰在跟你抗日？國民黨那番言論完全是強迫別人接受他們的史觀。以台灣人的史觀來說，國民政府強迫台灣人當中國人，把台灣人當次等人，日本人做的事國民政府哪樣沒做？還有過之而無不及，依國民黨的論點，那台灣人自稱是中華民國人也是作踐自己、出賣台灣。
我阿公是出生於民國六年，當時是日本時代大正五年，他的人生大概有三分之一是生活在日治時期，年輕時去日本工作，據我媽說是日本司法翻譯官之類的，所以回來後才能當警察，主要語言是台、日語，印象中是後來為了和我們這群不會說台語的孫子孫女們溝通才學了國語，去阿公家的時候常常看到他在看 NHK，說起來我阿公也(曾經)是日本人阿，哈哈~（但那又怎樣呢？那一代人對自己的國籍認同是他們的自由，其他人憑什麼說三道四的去批評？）
1949 年才來的中國人完全不了解日本時代的台灣人的心理，自以為是救世主，台灣人被日本人欺負多可憐，怎麼可以說日本人好，呵呵~ 那你們對台灣人有比日本人好嗎？你們根本沒資格批評活過日本時代的台灣人對日本的感情，不管是好的還是壞的，都不干 1949 年才來的人的事，少在那自以為是，日本時代的好或壞，只有他們那個時代的人是親身經歷過，有資格說的。你們要仇日是你們自己的事，不要把所有人都拖下水，跟你們一樣想法的自然會加入你們，但不要要求所有人都跟你們一樣，ok？世界不是以你們為中心轉，台灣也不是只有你們這群人。
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李前總統在 Voice 投書的全文中文翻譯：[FB] 李登輝接受Voice雜誌訪問全文中文翻譯
內容重點是分析日本由古至今的政經改革、台灣年輕人改革的困境和方向，和如何用 IOT (物聯網)做聯結，一篇深度文結果國民黨抓了最不重要的「李登輝說他的祖國是日本」打要他道歉，真是膚淺到讓人翻三圈白眼都不夠。

最近好煩悶，來寫點廢文好了。上個禮拜在 App Store 看到一個訓練腦力的遊戲，好奇就下載來玩看看，順便也看了它的介紹後發現好眼熟，立刻回去翻之前的新聞，果然~
[Scicasts] ‘Brain Training’ App May Improve Memory and Daily Functioning in Schizophrenia, Says Study
個人覺得這個比其他遊戲都好玩，除了介面和設計都不錯外，還包含了四個訓練方向，像是語言(language)、邏輯解題(problem solving)、反應力(mental agility)和專注力(focus)等等，研發團隊中科學部分的也是由腦神經專家組成。（遊戲治療其實也不是什麼新鮮事，去年參加的 SfN，電玩治療的講場可是大爆滿。）這個的遊戲種類不少，但是不會全開，是每天漸進的(它建議一週至少三天)，從初級開始會越來越難，也會加入新的訓練，每天固定有四種訓練，每個都很有趣(我覺得啦)。建議一開始選擇訓練項目的時候是全部都選，因為選了之後就不能改了，除非付費升級。
（自己為的）重點是剛開始玩的時候，發現我的成績比平均低好多，試了和不同年齡層和不同職業的平均比較，都低好多，怎麼回事？！難道本魯的大腦已經退化成這樣，專注力和反應力都爛到不可思議，雖然自己也覺得不如以前，但這個成績真是讓我超 shock 的。
ps1. 我覺得比其他遊戲好玩的原因是因為它的多樣性，像是之前很紅的 Candy Crush 個人覺得有點單調，因為它的遊戲方式就只有一種，就是不停的消 candy，從頭消到尾這樣，我是不太愛這種單一的遊戲方式啦。
ps2. 其中的 mental agility 的訓練主要是在 multi-tasking 方面。
ps3. 裡面有一個獨立的項目叫 "people skills"，是辨識笑臉的(真人照片)，玩了以後發現我超弱的，每次都要找好久，再怎麼專注都沒用。（可是有的笑臉真的有點難辨認阿）
大家可以下載給父母玩，說是可以改善記憶，所以應該也可以防老年癡呆吧，哈哈~
下載網頁：Peak - Enjoy becoming better every day
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其他關於遊戲治療的研究（文章最後附有原論文連結）：
[Scicasts] New Targeted Brain Game Helps Ease Anxiety and Improve Focus
訓練專注力的遊戲可以幫助放鬆和增進專注力
[Scicasts] Study Shows Playing Tetris Helps Weaken Cravings for Drugs
玩俄羅斯方塊可以幫助減輕對藥物(包括酒精、尼古丁和咖啡因)、食物和飲料的慾望

這是無意間發現的一篇 paper，是有關 Theory of Mind (ToM)，什麼是 ToM 呢？就是一種了解自己和別人心理的能力，了解每個人都有每個人的信仰、觀點和想望，而且了解每個人是不同的，其他人的信仰、觀點和想望是會和自己不同的。學者們把 ToM 分成兩種，cognitive ToM 是指能夠推測別人意圖的能力，affective ToM 是指能夠察覺和了解別人情緒的能力，而這又包含兩種，一種是正向的，也就是同理心(empathy)，另一種是負向的，指反社會行為(antisocial behaviour)。有些人這方面的能力是有缺陷的，例如自閉症(ASD)，所以他們的社交會有困難，無法對別人產生同理心。
ToM 是要從小培養的，例如時不時問小朋友，「你覺得你的行為會讓別人開心或難過？」其他培養 ToM 的方法包括了閱讀文學小說(literary fiction)，這篇發表在 2013 年《Science》的研究表示，閱讀文學小說可以幫助 ToM 的建立 [1]。這個研究主要是讓受試者閱讀節錄自文學小說或非文學的大眾小說(popular fiction)的短文，或是根本就不讀任何短文，然後進行幾個心理實驗，例如下面所述的 false-belief task，還有看演員眼睛或全臉的照片（RMET 和 DANVA2-AF）然後描述照片裡的情緒為何，或是 Yoni task 等等，看看文學和非文學的閱讀有何影響。文學小說主要是以得獎作品為主，至少要有兩個人物刻劃，內容能夠引領讀者去猜測其中人物的想法和思考其中的含意。
此研究中用的 false-belief task，或稱 Sally-Ann test（如下圖），常用來測試 cognitive ToM，我覺得滿有趣的，是說 Sally 和 Ann 各有一個不同顏色(或形狀)的盒子，Sally 有一個球，她把球放進她的盒子裡後出去散步，Ann 趁她散步的時候把球換到自己的盒子裡，然後讓小朋友猜猜看，Sally 散步回來後會先去找哪個盒子拿球。（在這個研究中，Sally 和球由 Vicki 和小提琴代替。）
Figure: LJ Byom & B Mutlu, Frontiers in Human Neuroscience (2013) [2]
正常人都會認為 Sally 會先去自己的盒子找球，因為會假設她並不知道自己的球被換到 Ann 的盒子裡，仍然相信球是在自己的盒子裡這個錯誤的資訊（所以叫 false-belief），但是 ToM 有障礙的人會認為 Sally 會直接去 Ann 的盒子拿球，因為他們無法理解 Sally 並不知道自己的球被 Ann 移動了。
這個實驗在 1983 年的時候由 Wimmer 和 Perner 提出來，他們對兒童做了幾個這類的實驗，結果發現 3-4 歲的小孩無法分辨 false-belief，沒有小孩正確指出主角會在原本的地方裡找他的東西，4-6 歲有 57%，6-9 歲有 86% 可以指出正確的地方，由此可看出小孩在 3-5 歲之間的轉變，開始會分辨 false-belief [3]。
TED 的這則演講《Rebecca Saxe: How we read each other's minds》便是在解釋這個，裡面有對小孩子做的 false-belief 實驗，很有趣。
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補充：
RMET (Reading the Mind in the Eyes Test)：用來評量 affective ToM，預測正常人中的自閉症傾向，和非臨床的心理問題(psychopathic characteristics)、同理心和 Machiavellianism (對人事物沒有情緒，可以讓自己脫離普世的道德觀而欺騙和操縱其他人)。
DANVA2-AF (Diagnost Analysis of Nonverbal Accuracy adult faces test)：用來評量社交上的互動狀態，範圍包括心理上的問題到職場上的成功。
Yoni test：同時評量 cognitive & affective ToM，測試方式是給受試者四張圖，中間那張是主要人物 Yoni，四周放了四張不同的東西，要受試者依據表情指出 Yoni 在想什麼、想要什麼、喜歡或不喜歡。（如下圖）
Figure: Shamay-Tsoory et al, Brain (2007)
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而 Kidd 的這個研究結果顯示，閱讀文學小說是對 ToM 有幫助的，所以大家有閒情逸致的話還是多看點文學小說吧，也可以鼓勵小朋友從小就練習讀這類小說。不過文學小說本身的定義也有點爭議就是了，有的認為 literary fiction 只是一種行銷手法，不過普遍的定義還是指對人物的刻畫入微，仍夠引人省思的小說吧。（這篇有定義何謂文學小說，滿有趣的可以看看。）所以到底哪些才叫文學小說呢？嗯，簡單來說就是有得獎的，不然就參考一下這個書單好了，看了以後有沒有覺得跟你猜想的書是一樣的呢？哈哈，也許有好幾本各位都已經看過了吧。XD（其中動物農莊 Animal Farm 和蒼蠅王 Lord of Flies 可是加拿大高中英文課指定讀物喔~）
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References
1. DC Kidd & E Castano, Reading literary fiction improves Theory of Mind. Science (2013)
2. LJ Byom & B Mutlu, Theory of Mind: mechanism, methods and new directions. Frontiers in Human Neuroscience (2013)
3. H Wimmer & J Perner. Beliefs about beliefs: Representation and constraining function of wrong beliefs in young children's understanding of deception. Cognition (1983)
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本文轉自：http://lifesci-murmur.blogspot.ca/2015/06/blog-post_21.html

對於吃東西就會胖的人來說，減肥是一輩子的事啊。今年一月的時候世衛(WHO)發表了一份報告說從 1980 年至今，肥胖的人口已增加了一倍，2014 年的時候，有超過估計全球有十億九千萬的成人過重(overweight)，而這其中有超過六億人口肥胖(obese)。過重人口光是十八歲的就有 39%，肥胖的十八歲成人也占了 13%，然後 2013 年五歲以下的孩童過重或肥胖的有四千兩百萬，還滿驚人的數字。更重要的是肥胖(obesity)是很多疾病的主因，例如糖尿病(type 2 diabetes)、心血管疾病、高血壓和脂肪肝炎等等，這些疾病不僅會降低生活品質，也會減短壽命。
減肥主要的兩個方法是少吃和運動，不過對懶人來講，最好是有什麼東西吃了就能瘦了吧？上個月有篇發表在《Cell》的論文說，中藥雷公藤的雷公藤紅素是瘦素(leptin)的 sensitizer（不知道中文叫什麼），可以降低食物攝取，進而幫助減肥 [1]。瘦素是由脂肪細胞(adipocyte)產生的賀爾蒙，其表現基因是 obese (ob) gene，少了這個基因的老鼠(ob/ob)會有爆食的現象(hyperphagia)，這個基因是二十年前由 Friedman 和他的同事發現的，本來以為可以為治療肥胖展開新的一頁，但這個希望很快就破滅了，為什麼呢？
瘦素是一個傳送訊號到腦中腦下丘(hypothalamus)的 messenger，腦下丘是控制體重和食物攝取的指揮中心，瘦素從脂肪細胞被釋放出來後會進到血液中，隨著血液流到腦部，穿過 BBB (blood-brain barrier) 後進到腦下丘，激活它的接受器(leptin receptor)，啟動一連串的訊息傳送，告訴大腦要減少食物攝取和增加能量消耗以維持好體脂量 [2, 3]。聽起來很不錯吧？所以呢~ 本來是希望利用給予額外的瘦素來幫助減重，但後來發現肥胖的人血液中的瘦素其實很高(hyperleptinemia)，那為什麼這些人還是照吃很多無法減重呢？而且有研究發現，長期的高脂飲食會使血液中的瘦素升高，於是科學家們就想說，該不會是瘦素在肥胖的人裡失效了吧？就是說大腦和身體已經對瘦素無感了(leptin resistance, leptin insensitivity) [4]。
這篇刊在《Cell》，由哈佛和 MIT 團隊合作的研究，是藉由一個叫 Connectivity Map 的技術(有點艱深就不在這裡解釋了，不然要寫很長，有興趣的可看原論文，或參考 [5] )找到了一個可以恢復 leptin sensitivity 的小分子(small molecule)，那就是（據說是？）中藥的雷公藤(thunder god vine)裡面含有的一個叫「雷公藤紅素」(Celastrol)的東西。
這個研究用了四種老鼠，分別是正常的瘦老鼠(lean mice)、原本是瘦的但被餵了 16-20 個禮拜高脂飼料而變肥胖的胖老鼠(DIO, diet-induced obese mice)、缺少瘦素基因的老鼠(ob/ob mice)和缺少瘦素接受器的老鼠(db/db mice)。在實驗前，他們先測了瘦老鼠和胖老鼠血液中的瘦素(plasma leptin)含量，瘦老鼠的瘦素量很低，胖老鼠的則很高，跟之前的研究結果相符 [2]。他們連續三個禮拜每天都幫瘦老鼠和胖老鼠施打 Celastrol，結果發現有施打 Celastrol 的老鼠體重在前兩個禮拜降很多，之後趨於穩定，三個禮拜後總共減少了 27.67%，非脂量(lean mass)沒變，但是體脂量比沒施打 Celastrol 的老鼠少了 41%。他們也測了血中瘦素含量，施打了三個禮拜的 Celastrol 後降到和瘦老鼠血中瘦素含量差不多，食量在第一個禮拜大減，少了有 79%，但之後慢慢回升到跟沒施打 Celastrol 的老鼠吃的差不多量。
而和胖老鼠不一樣，瘦老鼠本身血液中瘦素的含量就低，依胖老鼠的結果得知，Celastrol 只有在一開始血中瘦素含量高的時候效果才明顯，瘦素降低到正常量的時候身體對 Celastrol 就沒反應了，所以可以預測，Celastrol 對血中瘦素含量低的瘦老鼠減重的效果有限。的確，被施打 Celastrol 的瘦老鼠體重並沒有減低，相反的，還增加了一點，而食量、非脂量、血中瘦素含量和體脂量則都維持不變。從以上結果得知，Celastrol 是瘦素的 sensitizer。
Figure: J Liu & J Lee et al, Cell 2015
為了要進一步證實 Celastrol 是 leptin sensitizer，所以他們也幫缺少瘦素(ob/ob)和瘦素接受器(db/db)的老鼠施打 Celastrol，因為比起低瘦素的老鼠，這兩種老鼠應該對 Celastrol 更沒有反應，結果三週施打下來的結果，有打 Celastrol 和沒打的老鼠一樣，除了體重增加外，非脂量和體脂量都沒變，食量中間有些微變化，但後來又回到原本的量。
用打的完了再來換用吃的看看，結果有吃 Celastrol 的胖老鼠食量大幅減少，而且體重也降了 45%。（有沒有很神奇？）其他有吃 Celastrol 的瘦老鼠和 ob/ob, db/db 老鼠體重和食量都沒有變化。
接著他們想確認 Celastrol 對瘦老鼠沒用是不是真的因為血中瘦素低的原因，於是他們就先幫胖老鼠和瘦老鼠都打了 Celastrol，之後再施打額外的瘦素，結果發現在瘦老鼠方面，Celastrol 雖然沒改善體重，但是額外的瘦素讓老鼠的食量減少了一半，體重也有減輕，而瘦素和 Celastrol 都有施打的老鼠吃的更少，體重減得更多。在胖老鼠的方面，前面知道單是 Celastrol 就可以讓胖老鼠體重減輕，牠們血中的瘦素本來就高，額外單加的瘦素並沒有對食量和體重有什麼改善，但是如果 Celastrol 和瘦素都打的話，食量和體重都減的更多呢！（好神奇阿~）至於沒有瘦素的 ob/ob 老鼠呢？Celastrol 和少量的瘦素可以讓食量減了一半以上，體重也減少了 15%。
最後他們還測了體內葡萄糖和胰島素變化，有施打 Celastrol 的胖老鼠一個禮拜後葡萄糖的代謝速度明顯變快，對胰島素的反應(insulin sensitivity)也有改善，另外血糖和胰島素在打完三個禮拜的 Celastrol 後，也比沒打的老鼠要低。瘦老鼠的話，除了一個禮拜後葡萄糖的代謝速度有改善，其他則沒變化。
這個研究另外還有測 Celastrol 可減輕 ER stress 的程度，因為 ER stress 也是造成 leptin resistance 的主要原因之一，外加對 STAT3 pathway 的影響，這裡就不贅述了，有興趣的可以自己看原論文，是免費的喔。
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這個研究看起來滿 promising，重點是針對的是正常但是被餵養高脂食物而變肥胖的老鼠（就是像我這種吃多了就會胖的 T__T），而且看起來不管原本是胖還是瘦，只要瘦素加 Celastrol 都有效，有沒有這麼神奇阿？本魯很需要，好想買來試試看說，哪裡有賣阿？
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References
1. J Liu & J Lee et al, Treatment of Obesity with Celastrol. Cell (2015)
2. N Sainz et al, Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin. Metabolism (2015)
3. MW Schwartz et al, Central nervous system control of food intake. Nature (2000)
4. RC Frederich et al, Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced resistance to leptin action. Nature Medicine (1995)
5. Justin Lamb, The Connectivity Map: a newtool for biomedical research. Nature Reviews Cancer (2007)

最近這幾年人類腸道菌生態(gut microbiome)越來越受到關注，不少疾病後來都發現和腸胃菌有某些關係（例如自閉症），相關研究也越來越多，但是我們腸道裡的細菌是怎麼來的呢？最近有一篇刊在《Cell Host & Microbe》的研究是針對九十八位瑞典媽媽和她們的小孩，收集了媽媽的在生產時、嬰兒出生後第一天(新生兒)、四個月和一歲大時的糞便，然後定序(metagenomic shotgun sequencing)裡面含有的 DNA 以分析其菌落叢有哪些。
這個研究分析了生產方式、母親本身和食物會不會影響嬰兒體類的菌落生態，九十八個嬰兒中有十五位是剖腹產，其他是自然產，出生第一天的糞便是看和母親腸道所帶的菌落是否相同，四個月和十二個月的糞便是看食物對菌落叢的影響，因為四個月以前是以母乳為主，四個月則開始吃副食品(solid foods)，一歲後開始吃全餐(full meals)。
Figure: Backhed et al, Cell Host & Microbe (2015)
研究結果分為以下幾點：
1) 自然產 vs. 剖腹產
以總和來說，最多的細菌種類(phyla)是 Bacteroidetes 和 Firmicutes，第二多的有 Actinobacteria 和 Proteobacteria，嬰兒有的菌落通常媽媽也有，一歲大嬰兒的菌落叢和母親的最相近，但是生產方式會影響嬰兒腸道內的菌落種類。以剛出生的嬰兒來說(出生第一天)，剖腹產的新生兒(newborn)體內菌落以皮膚和口腔的細菌為主，還有一些週遭環境裡的細菌，表示這些因為生產方式而帶進的細菌成為新生兒體內的第一批寄主，媽媽和新生兒體內的菌落只有 41% 是相同的。相較之下，自然產的嬰兒和媽媽相同菌落有 72% 是相同的，而其中的菌種(genus)則是以 Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides 和 Escherichia/Shigella 為主，都是新生兒中最多的菌落種類，這個結果也和之前早產兒的腸道菌落研究相符。
新生兒腸道內以 Escherichia/Shigella 為最大量菌種的，此菌種被採集到的時間點也比較早，和胎糞及胎盤中含有大量 Escherichia DNA 的現象是符合的，而剖腹產的新生兒體內的 Escherichia/Shigella 和自然產的相較之下則比較少。剖腹產和自然產的嬰兒，其腸道內菌落的差異性在四個月到一年期間慢慢減少。
以上結果表示，新生兒腸道裡大多數較早出現的菌落是從母親那裡獲得的，而生產方式也影響了嬰兒體內的菌落生態。
（註：Escherichia/Shigella 屬 Proteobacteria，Bacteroides/Parabacteroides 屬 Bacteroidetes，Bifidobacterium 屬 Actinobacteria。）
2) 食物
在嬰兒出生後的第一年裡，腸道裡的菌落生態會由簡單變成複雜，會越來越像成人的，也會越來越跟母親的菌落群相似。
因為細菌多帶有抵抗抗生素(antibiotics)的基因，所以人類腸道裡的菌落裡充滿了各種抗抗生素的基因，這些基因的集合體被稱作 resistome，這個研究發現新生兒的腸道菌內有不少抗抗生素的基因，最多的是抗 bacitracin, tetracycline 和 macrolides，這幾個也是成人腸道裡最多的。而剖腹產的嬰兒，其腸道菌落裡有的抗抗生素的基因比然產的多。
菌落叢生態也和飲食有關，像是飲食以母乳為主新生兒和四個月大的嬰兒，其菌落叢帶有消化母乳糖分的酵素基因，而開始吃副食品的一歲大嬰兒的腸道菌則帶有消化多醣類、澱粉和果膠(pectin)的酵素基因。
腸道菌也是維他命的重要生產者，例如 Escherichia/Shigella 製造維他命 K2，還有負責生成維他命 B 群的基因，像是 B9 (folate)、B6 (pyridoxal) 和 B7 (biotin)，製造 B1 (thiamine)、B5 (pantothenate) 和 B12 (cobalamin) 的基因也會隨著年齡而增加。另外，重要胺基酸的製造、運送和代謝的多寡也會隨著年齡而改變。
3) 腸道環境的轉變
以自然產來說，新生兒最多的菌種為 Enterococcus, Escherichia/Shigella, Streptococcus 和 Rothia，表示腸道內是相對有氧的環境，而到了四個月大的時候，主要菌落為 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Granulicatella, Veilonella，顯示環境中的氧氣減少，而因為此時的食物以乳製品為主，乳酸(lactic acid)的製造和使用也增加了。一歲大的菌落叢則包含了新生兒和四個月大的嬰兒腸道裡有的，外加只有一歲才有的菌種，例如 Eikenella。這些菌落大多數是負責降解食物中的纖維和製造短鍊脂肪酸(short chain fatty acid)，分解碳酸化合物(carbohydrates)的功能也變強大，表示嬰兒的腸道環境慢慢轉變為成人的腸道環境。而剖腹產的嬰兒，每個階段的菌種都和自然產的不同。
4) 母奶的影響
分為剖腹產、自然產和只餵母奶，還有自然產和母奶和配方奶兩個都餵三組，結果發現有加餵配方奶的新生兒和四個月大的嬰兒，其腸胃菌生態比只餵母奶的成熟（指比較像成人的腸道菌生態），然後剖腹產的又比自然產的都成熟。
只餵母奶的和只餵配方奶的嬰兒，在四個月大的時候，其腸道菌落有明顯的不同，只餵母奶的有比較多（所謂的）益生菌(probiotics)，像是 L. johnsonii/L. gasseri, L. paracasei/L. casei, B. logum。喝配方奶的四個月大嬰兒，其腸道菌較多的則是 B. adolescentis。
一歲大的嬰兒停喝母奶改喝配方奶後，腸道菌的生態會大幅改變，會變得比較接近成人的腸道菌落，像是會有比較多的 Bacteroides, Bilophila, Roseburia, Clostridium, Anaerostipes，而仍然喝母奶的則不變，依然是以 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Megasphaera, Veillonella 為主（多為四個月大腸道的主要菌種），這些也是母奶裡帶有的菌種。相較之下，只喝母奶的一歲大嬰兒，其「腸道菌生態年齡」（microbiota age）比不再喝母奶的嬰兒的「腸道菌生態年齡」年輕。
（註：Roseburia, Clostrium, Anaerostipes 屬 Clostridia）
（補充：之前的早產兒腸道菌研究，顯示嬰兒的腸道菌變化分三個階段，最初以 Bacilli 為主，Gammaproteobacteria 在 Bacilli 減少後快速增加，Clostridia 則是慢慢增多，最後成為主要菌落之一。）
總結來說，嬰兒腸道裡的菌落並非隨機產生的，生產方式和母奶是決定一歲前嬰兒的腸道生態的主要決定因素。之前對美國嬰兒的研究和這篇瑞典嬰兒的研究，都顯示隨著年齡的增長，腸道菌落的組成會和原本的(新生兒和四個月大的)差異性越來越大，到一歲時，嬰兒腸道菌落生態會變成和母親的更為相似，也就是變成熟了(maturation)。
自然產的嬰兒，其早期(一歲以前)的腸道菌都是得自於母親，菌落以 Bacteroides 和 Bifidobacterium 為主。相比之下，剖腹產的腸道菌得自於母親的機率較少（例如重要的 Bacteroides 和 Bifidobacterium），其腸道菌落通常與口腔和皮膚的細菌比較相近。腸道菌在嬰兒的生長過程中，扮演了製造維他命和重要胺基酸的角色，而飲食影響了嬰兒以一歲以前的腸道菌生態。不再喝母奶的嬰兒，其腸道菌落會轉變成較似成人的，例如以 Clostridia 居多。相對的，喝母乳的一歲嬰兒其菌落仍是以 Bifidobacterium 和 Lactobacillus 等為主。隨著飲食的改變，腸道菌落種類也會改變，例如四個月到一歲開始吃副食品之後，會出現負責分解食物纖維和多醣類、澱粉的菌種，不過這些改變並不明顯，直到停掉母乳之後才會大幅變化，停喝母乳是改變腸道菌生態，讓其功能更具多樣性、更接近成人的腸道菌落的主要推手。此論文作者說，目前還不知道哪種菌落生態會比較好，但是涵蓋有各種菌落的腸道菌生態也許會比較健康。
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所以這表示母乳吃太久也不好，早點戒掉反而能夠讓嬰兒的腸道菌落更有多樣性囉？
另外，這個研究我比較訝異的是自然產和剖腹產為什麼差那麼多？因為 sample 來源是糞便，照理說第一天的應該都一樣阿~ 那時候會在出現在糞便的應該都是從媽媽來的吧？在媽媽肚子裡的時候，外界的細菌要怎麼跑進嬰兒的腸胃裡？還有阿，不知道有沒有做剖腹產但是喝母奶的，很好奇母奶會不會讓剖腹產的嬰兒長出自然產有的那些細菌。
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Article:
Kerry Grens. Maturation of the Infant Microbiome. The Scientist (2015)
Kate Yandel. Gut’s Earliest Bacterial Colonizers. The Scientist (2014)
Paper:
F Backhed et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host & Microbe (2015)
La Rosa et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. PNAS (2014)

想要寫個「深夜廢文」系列，但又怕被實驗室的發現，以前博班時沒華人，寫寫實驗室的事情沒人看得懂，現在實驗室強國人太多了，感覺很容易被發現阿。
一。
某日因為聊到比爾蓋茲，義大利同學說 Gates 怎麼可以把錢捐出去，應該要留給小孩阿。
香港同學：為什麼要留給小孩？再說他也有留一點給小孩啊~
義：只有留一點而已啊，那是他的小孩耶，應該要留多一點給他們。
香：哪有一點，有留財產的 5% 的樣子阿~
義：五趴太少了阿，至少要五十趴吧？
香：比爾蓋茲的五趴很多了好不好，是我們能賺到的好幾倍了，那還不夠嗎？
義：但那是他的小孩啊~
香：你這個觀念很奇怪耶，為什麼父母一定要留財產給小孩？比爾蓋茲的父母當初也沒留財產給他，他是白手起家的，為什麼他自己賺的錢就要給小孩呢？我父母也沒有要留錢給我啊，他培養我到念研究所就已經很夠了，盡了他的責任了，剩下的要靠自己不是嗎？
義：但是那是他的小孩啊，至少要留夠錢讓他們創業和買房子吧？
香：他留給小孩的錢已經夠他們買房子和創好幾次業了，好嗎？換句話說好了，如果他的小孩需要靠他，無法靠自己賺錢生活，那不就表示比爾蓋茲的教育很失敗，他的小孩連賺錢養活自己都做不到？
義：唉，你說的也是啦。
二。
去年十一月大溫地區市長選舉前，某日聊到溫哥華市長。
義：我超討厭現在這個市長的。
香：你知道選舉快到了嗎？你可以用投票表達你的不滿。
義：投票沒用啦，不能改變什麼。
香：怎麼會沒用？如果你不去投票，才永遠無法改變任何事！
三。
今日香港同學提醒義大利同學 U-Pass 這個月開始改成 Compass Card。
香：Compass Card 會連到你的學生帳號，所以你的卡不能借給別人用。
義：為什麼？ 香：因為如果你借給別人用，被抓到你就會有大麻煩。
義：Compass Card 上面有照片嗎？
香：沒有，但是它連到你的學生帳號，如果你借給別人被抓到，他就可以透過學生號碼查出用卡的不是你本人，你就麻煩了。
義：所以不能借人了嗎？
香：（義正嚴詞）你本來就不應該把卡借給別人用！
義：oh, ok.
香港同學把我想說的話都說完了。
（我爸聽完以上事件後說：他們兩個角色相反了吧？）

這是一篇在 NeuroScientistNews 關於抗憂鬱藥物的文章 [1]。抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，因此近期對於常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。多年前藥廠的臨床實驗結果顯示服用 SSRI 的患者和只服用 placebo 的患者結果的差異性不大，因此被認為此類藥物沒用。為了解開這個謎團，瑞典 Sahlgrenska Academy 的學者分析了由主要藥廠贊助的臨床試驗結果，想要了解抗憂鬱症藥物中的其中三種對治療成人的重度憂鬱症(major depression)有沒有效用，研究結果最近發表在 Molecular Psychiatry [2]。
這個研究分析是由藥理學家 Elias Eriksson 和他的博士生 Fredrik Hieronymus，還有其他夥伴一起進行的，總共收集了 6669 位臨床成人病患的實驗結果，使用的藥分別是 Lundbeck (Valby, Denmark) 的 citalopram, GSK (Brentford, UK) 的 paroxetine 和 Pfizer (New York, US) 的 sertraline。目前最常用來診斷是否有憂鬱症的評量是於 1950 年代建立的 Hamilton depression rating scale (HDRS-17-sum) [3]，但因為裡面包含的項目太複雜（列了有十七種症狀），而且有的症狀沒憂鬱症的也會有，或是病人本來就有的症狀也會因此被忽略（例如頭痛或腰痛），有些憂鬱症的症狀則不是每個病患都會有，加上和憂鬱症的嚴重程度沒太大關聯，所以這份評量的準確度和可信賴度被遭到質疑。於是，這個研究只用了十七項的單一項 depressed mood 來做為主要評量，因為這是憂鬱症中指數最高，也是最主要的徵狀，然後再和傳統的 HDRS-17 做比較，整個分析資料中有 32 組 SSRI/placebo 的比較。
分析結果和之前大有所不同，相較於傳統 HDRS-17 分析出來只有 44%  (14/32) 顯示 SSRI 有效用，單用 depressed mood 分析出來的結果卻顯示高達 91% (29/32) 有用。
沒想到去除掉許多變動因素後，結果整個大翻轉，SSRI 其實還是有效用的。（但就算有用，它的藥效還是一樣作用很慢吧？）
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話說今年三月時的某個演講，講者提到 K 他命(ketamine)是快速作用的抗憂鬱藥 [註]，想到之前有次 lab meeting 提到安非他命(amphetamine)，老闆說短暫性的服用安非他命可以促進記憶力，所以有的學生考前都會偷安非他命來吃。
註：如第一段所說，目前的抗憂鬱藥物通常作用很慢，要三到四週，但有重度憂鬱症的的可能等不到那麼久就先自殺了。
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References
1. [Neuro Scientist News] Are antidepressants more effective than usually assumed?
2. F Hieronymus et al. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Molecular Psychiatry (2015)
3. Hamilton depression rating scale (HDRS-17)

今天在《Science》和《Nature》上各有一篇文章評論用基因改造的方式讓酵母菌能夠生產嗎啡 [1, 2]，會有這兩篇評論是因為今年初有兩篇分別發表在 PLOS ONE 和 Nature Chemical Biology 的論文說這個構想已更進一步克服過去技術上的困難，使其有實現的可能 [3, 4]。海洛因(heroin)、嗎啡(morphine)和其他鴉片類(opiates)藥物的原料都是罌粟花(opium poppy, 學名 Papaver somniferum)，全世界大概有一千六百萬人非法用此類藥物，而單是在美國，2010-2012 年間就有一萬六千人死於用藥過量 [1]，因此 MIT 的生技政策專家 Kenneth Oye 擔心基改過的酵母會被毒販濫用，而在 Nature 上發表了一篇文章，提出幾個管制的方法 [2]。
Photo: 溫哥華市區的社區巷道中，人行道旁種的一排罌粟花。
鴉片是屬於化合物 benzylisoquinoline alkaloids (BIAs) 的一種，此類化合物已知的有 2500 種，其中包括嗎啡和 thebaine（為止痛藥 oxycodone 和 hydrocodone 的前導物）之外，還有解痙攣(antispasmodic)、抗生素和抗癌藥物等等。BIAs 的結構複雜很難合成，而且成本也很高，因此醫藥學家一直以來想找出能夠便宜又簡單的製造方法，或是製造出不會上癮和其他副作用的藥物種類，但這並不是件容易的事，因為植物本身生長週期就慢，不過「把 BIA 製成路徑轉進微生物中的話，就能大大減少研發藥物的成本，因為我們可以操作酵母菌的基因，然後快速得到試驗結果。」發表在 Nature Chemical Biology 的作者，目前也是加州柏克萊大學的博士生 William DeLoache 說道 [1, 4]。
這個技術其實之前已經成功用來製造抗瘧疾藥物(antimalarial) artemisinin，但用在製造管制麻醉藥上則是第一回，用酵母菌生產嗎啡的研究從 2009 年時就已經開始，研究主持人為加拿大 Concordia University 的微生物學家 Vincent Martin，也是發表在 PLOS ONE 那邊論文的通訊作者 [1, 3]。跟抗瘧疾藥 artemisinin 製成需要五個反應的過程比起來，嗎啡複雜得多，要到十五個化學反應，研究學者們通常分成兩個部分，第一個部分是把胺基酸 tyrosine 轉換成 S-reticuline（下圖 a），從這裡開始則是第二部分的關鍵分歧點，S-reticuline 可以轉換成嗎啡或 codeine，或是轉換成抗生素或抗癌藥物（下圖 b），如果要轉換成嗎啡，S-reticuline 則需先轉換成 R-reticuline，之後再轉換成 thebaine，最後變成嗎啡 [1, 3]。
圖：在罌粟花中(a)和基改酵母菌中(b) reticuline 產生過程發生的化學反應。(Fossati et al, PLOS ONE 2015)
去年，美國加州史丹福大學的研究主持人 Christina Smolke 發表說他們給酵母菌需要的酵素，使其能完成第二部分的最後步驟：把 thebaine 轉換成嗎啡。而上個月，Martin 則在 PLOS ONE 上發表說他們已改造好酵母菌的基因，使其能完成所有第二部分的反應，把 R-reticuline 轉換成嗎啡。不過至此，第一部分的困難還未克服，把葡萄糖轉(glucose)換成 tyrosine 很簡單，因為天然酵母菌本身就會做此轉換，但是把 tyrsoine 轉換成 S-reticuline 並不容易。2011 年的時候，有日本團隊表示他們能夠在大腸桿菌 E. coli 中完成第一部分，但在酵母菌中轉換的效果不是很好，最大的瓶頸是把 tyrosine 轉換成 L-Dopa [1]。不過呢，柏克萊大學的生物工程學家 John Dueber 和 DeLoache 在做另一個研究計畫時，意外發現有個叫 DOPA dioxygenase 的酵素能把 L-Dopa 轉呈黃色的色素，會讓酵母菌變成黃黃的，於是他們就想到用 DOPA dioxygenase 來找能夠把 tyrosine 轉換成 L-Dopa 的酵素 [1, 4]。接著，他們便和 Martin 的團隊合作，發現甜菜(sugar beets)的一個叫 tyrosine hydroxylase 的酵素能在酵母菌裡把 tyrosine 轉換成 L-Dopa，他們也做了不同的突變種，然後用 DOPA dioxygenase 來測試看哪個突變種的效果最好，能夠產生最多的 L-Dopa [1]。
圖：基因改造過，擁有 DOPA dioxygenase 基因的酵母，產生 L-DOPA 後會把酵母菌染成黃色。(DeLaoche et al, Nature Chemical Biology 2015)
到此為止，待解的化學反應只剩第一部分和第二部分的銜接點，把 S-reticuline 轉換成 L-reticuline 的步驟（下圖），不過這個似乎也成功在即，加拿大卡加利大學 Univ of Calgary 的博士生 Beaudoin 在他的畢業論文摘要中表示，他們發現了一種植物酵素能在酵母菌中把 S-reticuline 轉換成 L-reticuline，如果真的可行的話，研究學者們就能把所有需要的酵素轉進酵母菌當中，測試它是否能完成所有的化學反應，也就是把最初的葡萄糖轉換成最終產物 -- 嗎啡。研究者之一的 Dueber 說，他認為這在未來的兩到三年中可以完成。[1, 5]
圖：基改酵母菌中從葡萄糖(glucose)轉換成嗎啡的過程。(Nature Comment 2015)
基改過的酵母菌可以被人輕易拿來使用，因為酵母菌很好養也容易操作，如果酵母菌能生產十克(10g)的嗎啡，則使用者只要喝 1-2ml 發酵出來的液體便會達到處方籤的標準劑量。要想取代現有的生產系統，用酵母菌生產嗎啡的技術需能夠有效降低成本，目前大量配種繁殖的罌粟花品種，使嗎啡價格在 2001-2007 年之間的降低了 20%，為一公斤美金 $300-500 。目前嗎啡的非法販售管道有二，一是醫師處方的止痛劑（像是 oxycodone 或 hydrocodone）被盜，或是由病人合法取得，但非法賣出；二則是在某些國家，例如阿富汗、緬甸、寮國和墨西哥等國非法種植和製成海洛因，然後由犯罪集團賣出。酵母產出的技術可能因為酵母菌容易隱藏、生長和運送，而使得在北美和歐洲這些需求量高的國家，嗎啡被濫用的情況增高 [2]。因此，在這項研究成果有望之際，Dueber 和 Martin 在一年前便找上 Oye 尋求他的意見，如何使這個研究結果在幫助醫療之餘，不至於被非法濫用。Oye 在《Nature》上給了幾點建議，第一是給基改酵母加入 marker，讓它在實驗室之外的設備難以被培養，例如需要某個特定的養分（nutrient selection marker），或是加入特別的 marker 用以追蹤。二是管制來要基因序列的人，雖然說這種非法販毒集團應該不會這麼搞剛還要序列自己基改。再來是管制培養基改酵母菌的場所，最後則是立法管理 [2]。
08.16.2015 update:
所有的 cycle 都完成了，結果發表在上週五的《Science》[6]，只不過要商業化量產的話，還要改善酵母生產的嗎啡量，至少要是現在的十萬倍 [7]。
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本魯覺得這真是個聰明的技術，因為光是那十五個化學反應就讓人覺得製造嗎啡是個麻煩的過程，如果全部交給酵母菌來做，我們只要負責讓它長的話，那真的超輕鬆容易的阿，因為酵母菌不難養，而且培養的成本也不高，此法值得拿來用在製造其他難合成又高成本的藥物上阿。
這個研究的最後階段如果成功的話，對於大量生產來用在醫療上應該是大有助益，不過因為它的方便性，要是不小心流出實驗室外，被濫用的可能性也非常高，這也是目前所憂慮的地方。是說反過來想，要是基改酵母真的流出去，培養和製造門檻又低，其實需要的人可以自己養酵母就好了，根本不需要跟販毒集團買阿，這樣販毒集團還有搞頭嗎？因為人人都可自己養酵母，而且只要拿到一點點就可以養出一堆酵母，根本沒賺頭阿，是吧？
PS. 話說可以合法販賣藥用大麻後，溫哥華的大麻店真是如雨後春筍般冒出來阿，方圓五公里內可以有五、六家，溫哥華人有這麼需要大麻嗎？然後，看到這則新聞後，覺得本魯應該要來研究用酵母菌製造大麻，不但可以省水省電省土地，還可以賺 $$，有人要投資嗎？科科~~ XD
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References
1. RF Service. Researchers closer to engineering yeast that make morphine, spurring worries. Science News Insider (2015)
2. KA Oye, JCH Lawson & T Bubela. Drugs: Regulate 'home-brew' opiates. Nature Comment (2015)
3. E Fossati et al. Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLOS ONE (2015)
4. WC DeLoache et al. An enzyme-coupled biosensor enables (S)-reticuline production in yeast from glucose. Nature Chemical Biology (2015)
5. GAW Beaudoin. Characterization of Oxidative Enzymes Involved in the Biosynthesis of Benzylisoquinoline Alkaloids in Opium Poppy (Papaver somniferum). PhD Thesis, University of Calgary (2015), unpublished.
6. S Galanie et al. Complete biosynthesis of opioids in yeast. Science (2015)
7. AB Keener. Yeasat-based opioid production completed. The Scientist (2015)

前陣子古文佔教科書比例該多少的比例又被拿出來談，因為有學者說台灣年輕人道德淪喪，需要多念古文來拯救，其中的歧視言語先暫且不談，這裡只是想把去年(寫在別的地方)回應「古文能幫助邏輯思考」這個論點的感想挖出來，簡單來說就是舊文重 po 而已。XD
第一點：泛用財部分同意，邏輯思考部分本身的闡述就沒邏輯。
第二點：不同意。
『若你想繼續往上進入大學，「文化傳承」的擔子就更重了。若連一個大學生都不願意傳承文化，那他高中畢業就可以出去創業了，何苦繼續往上讀？』
整句邏輯不通。如果上大學表示願意傳承文化，那就等上大學在肩負這個重任就好了，又不是每個高中生都決定要念大學，為何這個責任要高中生擔？的確，如果他不願意傳承文化，也高中畢業就去創業了，那他高中三年揹這個重任是幹麻？
第三點：我不覺得高中時唸的『古文觀止』是調劑。古文是不是調劑因人而異，「我覺得古文是調劑」不等於「大多數人都覺得古文是調劑」，同樣的，「我不覺得古文是調劑」不等於「大多數人都不覺得古文是調劑」。
第四點：邏輯不通。
「所有人都有權利知道自己是從哪來的，古文作為重要的文化與歷史傳承精華，解釋著華人血液中流淌著的歷史與故事。」
那要不要加入學原住民語、客家話、台語和日語咧？這個說法在我看來只是「大中華主義」作祟，好像中華文化才是台灣文化，一點都不尊重其他文化。這跟搶救國文那些學者的說法有什麼不同？好像中華文化最高尚，其他文化都不是文化，事實上是中華文化有比菲律賓文化高級嗎？（翻白眼）如果真要了解華人血液中流的歷史，那是不是更該從非洲歷史唸起，了解一下人類是怎麼從非洲遷徙出來演變成歐洲人和亞洲人的？
最後，「它將有效增進一個人的閱讀能力、邏輯思考能力、一詞多義語文理解能力、自身由來與文化認同的輔助與傳承，是十分重要的一門科目。」
唸古文可以增加邏輯思考能力？我可不這麼覺得，以前的古文學習法就是背背背，哪來的邏輯思考？要增進邏輯思考也不是不能，但教法沒改等於白搭。
有人反對的論點是美國高中都有唸莎士比亞了，台灣應該也要唸古文。我想說的是：唸不是問題，是要怎麼唸。加拿大高中也要唸莎士比亞阿，通常一年(也就是一學期)唸一本，我都唸了好幾本了，但我們的唸是「純欣賞」，不用背，考試也不會考。
相較之下，台灣的國文課真是超多，整年都有。加拿大高中的英文課一年只有一個學期(五個月)，而且沒有英文課本這種東西。每一年(學期)唸一本世界名著、一本莎士比亞和幾首詩，都是老師自己挑選，不限哪本，但世界名著（十一、十二年級）通常是看《蒼蠅王》和 《1984》，莎士比亞是《馬克白》和《哈姆雷特》，如果時間有多出來，老師會多教一本，詩是老師自選，沒有固定的。
說是教其實是討論，並不會一句句或一段段的翻譯和解釋，當然也沒有什麼「劃重點」。以莎士比亞來說，老師會讓同學唸，要有抑揚頓挫展現古英文的美，然後會問大家懂不懂，讓學生自己舉手發言翻譯成現代英文，有錯老師再糾正，然後問大家覺得這一段（或這個場景）是想表達什麼，大家都可以發表自己的意見，沒有什麼標準答案，就一起討論。
世界名著也是，大家討論這本書想表達什麼，作者的背景是什麼，為什想寫這本書，寫這本書是想表達什麼等等之類的。
這才叫古文（也許該說「古文學」）有助於邏輯思考吧！台灣有哪堂國文課是這種教法？增進邏輯思考？在說笑嗎？
而且這些都不會考，基本上英文課根本就沒有什麼考試（至少我記憶中沒有），唯一的考試就是省考（類似台灣的聯考或指考，一年有兩次還三次，有點忘了）。唸英文古文基本上就是純欣賞，教人怎麼欣賞，教人怎麼理解古文。而我拿過的十一年級社會科（Social Studies），就是教些加拿大的歷史和政府制度，也沒有考試。
不過我想，這種教法台灣人（尤其是台灣家長）應該超不愛，因為根本不知道如何準備考試，沒有課本可以劃重點背，要怎麼唸？（印象中我因為不知道如何準備英文省考，所以就沒什麼準備，哈哈。XD）我猜台灣家長大概會把小孩送補習班，然後逼小孩把所有世界名著都讀完，還要把莎士比亞全集背熟，然後開始抱怨升學制度好爛，害小孩唸書唸得好辛苦，問題是有人叫你這樣唸書的嗎？這根本不是對的學習方法，好嗎？學習不該是這樣！
高中唸古文沒不好，如果能像加拿大這種教法我反而覺得很好，也許能讓更多學生對古文學有興趣，但若只是上課劃種點，背一背應付考試，我不覺得有什麼必要在高中硬塞一堆古文。如果學校教法沒有盡到引領學生邏輯思考，只是依課本所說唸一唸、背一背，反而可能會誤導學生，無法真正了解古文的意涵。而且阿，我覺得與其背一堆古文應付考試，不如刪減一些拿來唸世界名著之類的，個人覺得如果跟加拿大一樣，每年能看一本小說，課堂上大家討論（像讀書會那樣），比死背古文更有意義。（像是喬治歐威爾的《1984》就很值得唸阿，到現在還記得當初英文課唸這本時的感覺，就是「震撼」這兩個字，那時邊看心裡邊想的是：原來台灣白色恐怖的情形已經有外國人寫成小說了阿。XD）
以上只是自身經驗而得的感想，說真的，古文對本魯來說，大概就是沒事能落兩句來滿足自己是個假文青的感覺吧。（因為不是很在意古文意涵是什麼，只是想表示自己也能落兩句古文，所以只能算是假文青。）
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