min'cellanea

（這篇是想獻給所有同志朋友、為同志平權運動努力的人，還有給認為性別只有兩種，其他種會擾亂社會秩序，所以不應該給他們應有的權利的人。）
前幾天有朋友拿出一個衛福部的報告說，同性戀得 AIDS 的比例比較高，而我記得之前有個 seminar 的講者也有講到(雖然我忘了那次演講的題目是什麼)，不過以病毒學的角度來看，這不合理啊，因為病毒傳染是 species-specific，不是 sex-specific，如果是一樣的傳染途徑，應該是不管性別，所有的性行為都是一樣的機率，於是剛剛就孤狗了一下看有沒有全球性的報告，而不是只有台灣的。全球的當然就是先到 WHO 官網上去找找看，結果發現因為 AIDS 的最大人口都是在非洲，所以主要以非洲為主，不過大家以為的 MSM (men who have sex with men) 為主要傳染途徑其實是因地而異的 [1]，在非洲或東南亞國家，愛滋是因 MSM 傳染的比例比較少 [2]，主要是以多重性伴侶和 drug injection 為主，而在西方國家或高收入國家，才是以 MSM 為主要傳染途徑。
為什麼會有這種區別呢？以目前的資料看來，是因為非洲和東南亞的性行為的安全措施(protected)觀念還不普遍，所以在各種傳染途徑都是相同競爭的情況下，多重性伴侶(也就是 heterosexual 為主)的愛滋人口還是最多的，在高收入高開發國家，因為性行為的安全措施觀念已經普及，所以這條傳染途徑被大大降低了，但是為什麼 MSM 得愛滋的比例還是比較高呢？Cold Spring Harbour 的研究報告中說 [2]：
"Both behavior and biology are relevant to the MSM epidemic. Multiple sexual partners, use of recreational drugs and alcohol proximate to sex, and the practice of unprotected anal intercourse all increase HIV risk markedly. Rectal exposure to HIV is more likely to infect than vaginal exposure (Powers et al. 2008; Boily et al. 2009; Baggaley et al. 2010). This is likely owing to the large surface area and thin epithelial layer of the rectum, its capacity for fluid absorption, trauma during anal sex, and the high numbers of immunological target cells in the gastrointestinal tract (Dandekar 2007; Brenchley and Douek 2008)."
這也是為什麼 AIDS 在高開發國家的傳染途徑，即便是在同性戀之間，也還是以男性為主，而不在於女性之間。總結來說，愛滋的傳染在性行為上，跟是否 heterosexual 還是 homosexual 沒太大關係，主要是因為沒有安全措施的性行為，如果 MSM 的保護措施普遍化的話，應該是可以降到和 heterosexual 差不多，根據 Cold Spring Harbor 的資料：
"Despite the worrisome trends among MSM as a whole, the proportion of all reported HIV/AIDS cases that have occurred among White MSM in the United States has dropped markedly from the 80% range in the early 1980s to 25% in 2010."
所以其實拿同性戀的愛滋比例高來反對是沒有道理的，因為重點不在是同性還是異性，而是在於性行為是否有做安全措施。（如果大家這麼怕得到愛滋，可以萬人連署，請總統下令全面禁止性行為。）
"It is thought that the more pragmatic sexual education approaches in Europe and Australia, with structural changes like widespread provision of condom dispensing machines in bathrooms, may explain why the heterosexual epidemic among heterosexuals has been lower than in the United States where comprehensive sex education and condom advertising and distribution have been comparatively curtailed (Dworkin and Ehrhardt 2007)."
參考資料：
1. WHO UNAIDS Global AIDS Update 2016
2. WHO: Understanding the modes of transmission model of new HIV infection and its use in prevention planning
3. SH Vermund and AJ Leigh-Brown, The HIV Epidemic: High-Income Countries. Cold Spring Harb Perspect Med (2012)
另一篇想獻給致力於同志運動的人。
關於性別：真的只有男、女兩種嗎？
 

今天在 TNL 看到這篇新聞，Nature 的這篇研究都發表了幾個禮拜了，本來想看看台灣會不會有人報導，結果兩個禮拜後才看到有人寫關於這個研究的新聞，標題寫得很聳動，結果裡面關於這篇研究的部分只有最後一小段 orz，這裡補一下我之前寫的吧。
Ketamine (K他命)是什麼大家都知道，它在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物，但是它其實在治療憂鬱症上很有效，目前的憂鬱症藥物主要是 SSRIs，作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的，研發中的藥物(同樣是 NMDAR antagonists)效果也沒K他命好。這篇研究的重點是產生抗憂鬱效用的並不是 ketamine 本身，而是它的其中一個代謝產物(metabolite)。
全文請看此：用K他命的代謝產物治療憂鬱症
【 閒聊 】
前兩個月去了好像來很久卻沒去過的 VanDusun 公園，本來想寫個遊記的，但是想到要整理照片又有點懶，然後每天都像跟時間賽跑，好多事想完成，但又會不知不覺得摸時間，哎~ 想說太久沒寫些什麼來閒聊些有的沒的，一時又不知道要說啥，連寫個廢文都沒靈感，就先這樣吧。
 

前幾天看到這一篇文章，覺得很有趣，是在講如何讓小孩(兄弟姊妹)之間減少衝突，多點合作。想想你小時候是不是常和兄弟姊妹吵架、互相告狀，或是推託做家事？而你的父母親又是如何解決這種情況的呢？（還是其實台灣小孩都沒這個問題，因為媽媽都會說「家事我來做就好，你們趕快去唸書。」呢？）
回想一下，你是何時學會和手足合作以避免被父母責罵呢？又是在什麼情況下呢？合作是天性，不只有成人，小孩也會合作，甚至在其他動物間也會。文章中說，哈佛大學的心理學家 Elizabeth S Spelke 說成人比較願意和三種人分享：和我們分享的人，對我們好、讓我們想回饋的人，和對別人好、讓我們也想要獲得相同回饋的人 (indirect reciprocity)。為什麼我們會對這些人有偏好呢？是天性，還是從經驗、教育或家庭中學到的呢？
這種互相給與的行為和相互合作(cooperation)以求公平(fairness)相關的，而這種關係是可以在手足之間用 fair play 的方式建立的，在一些情況不停地重複下，小孩之間會自己找方式合作以達到最大利益，而且他們不但會合作，也討厭被不公平對待。小孩到四、五年級的時候會對公平這件事有所感知，就是如果自己得到比較多的話，就會覺得不安，想要把多出來的分給得到比較少的人，或是還回去，讓大家得到的都是同等的。如果你的小孩在這個年紀對公平有所感知，表示你的教育很成功，已經準備好面對外面的世界，也會用平等和寬大的心對待其他人。
全文放在此頁，之後科學類相關文章也會集中在那，更新會放在臉書頁。
英文原文：[Scientific American] Game Theory for Parents
 

這是無意間發現的一篇 paper，是有關 Theory of Mind (ToM)，什麼是 ToM 呢？就是一種了解自己和別人心理的能力，了解每個人都有每個人的信仰、觀點和想望，而且了解每個人是不同的，其他人的信仰、觀點和想望是會和自己不同的。學者們把 ToM 分成兩種，cognitive ToM 是指能夠推測別人意圖的能力，affective ToM 是指能夠察覺和了解別人情緒的能力，而這又包含兩種，一種是正向的，也就是同理心(empathy)，另一種是負向的，指反社會行為(antisocial behaviour)。有些人這方面的能力是有缺陷的，例如自閉症(ASD)，所以他們的社交會有困難，無法對別人產生同理心。
ToM 是要從小培養的，例如時不時問小朋友，「你覺得你的行為會讓別人開心或難過？」其他培養 ToM 的方法包括了閱讀文學小說(literary fiction)，這篇發表在 2013 年《Science》的研究表示，閱讀文學小說可以幫助 ToM 的建立 [1]。這個研究主要是讓受試者閱讀節錄自文學小說或非文學的大眾小說(popular fiction)的短文，或是根本就不讀任何短文，然後進行幾個心理實驗，例如下面所述的 false-belief task，還有看演員眼睛或全臉的照片（RMET 和 DANVA2-AF）然後描述照片裡的情緒為何，或是 Yoni task 等等，看看文學和非文學的閱讀有何影響。文學小說主要是以得獎作品為主，至少要有兩個人物刻劃，內容能夠引領讀者去猜測其中人物的想法和思考其中的含意。
此研究中用的 false-belief task，或稱 Sally-Ann test（如下圖），常用來測試 cognitive ToM，我覺得滿有趣的，是說 Sally 和 Ann 各有一個不同顏色(或形狀)的盒子，Sally 有一個球，她把球放進她的盒子裡後出去散步，Ann 趁她散步的時候把球換到自己的盒子裡，然後讓小朋友猜猜看，Sally 散步回來後會先去找哪個盒子拿球。（在這個研究中，Sally 和球由 Vicki 和小提琴代替。）
Figure: LJ Byom & B Mutlu, Frontiers in Human Neuroscience (2013) [2]
正常人都會認為 Sally 會先去自己的盒子找球，因為會假設她並不知道自己的球被換到 Ann 的盒子裡，仍然相信球是在自己的盒子裡這個錯誤的資訊（所以叫 false-belief），但是 ToM 有障礙的人會認為 Sally 會直接去 Ann 的盒子拿球，因為他們無法理解 Sally 並不知道自己的球被 Ann 移動了。
這個實驗在 1983 年的時候由 Wimmer 和 Perner 提出來，他們對兒童做了幾個這類的實驗，結果發現 3-4 歲的小孩無法分辨 false-belief，沒有小孩正確指出主角會在原本的地方裡找他的東西，4-6 歲有 57%，6-9 歲有 86% 可以指出正確的地方，由此可看出小孩在 3-5 歲之間的轉變，開始會分辨 false-belief [3]。
TED 的這則演講《Rebecca Saxe: How we read each other's minds》便是在解釋這個，裡面有對小孩子做的 false-belief 實驗，很有趣。
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補充：
RMET (Reading the Mind in the Eyes Test)：用來評量 affective ToM，預測正常人中的自閉症傾向，和非臨床的心理問題(psychopathic characteristics)、同理心和 Machiavellianism (對人事物沒有情緒，可以讓自己脫離普世的道德觀而欺騙和操縱其他人)。
DANVA2-AF (Diagnost Analysis of Nonverbal Accuracy adult faces test)：用來評量社交上的互動狀態，範圍包括心理上的問題到職場上的成功。
Yoni test：同時評量 cognitive & affective ToM，測試方式是給受試者四張圖，中間那張是主要人物 Yoni，四周放了四張不同的東西，要受試者依據表情指出 Yoni 在想什麼、想要什麼、喜歡或不喜歡。（如下圖）
Figure: Shamay-Tsoory et al, Brain (2007)
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而 Kidd 的這個研究結果顯示，閱讀文學小說是對 ToM 有幫助的，所以大家有閒情逸致的話還是多看點文學小說吧，也可以鼓勵小朋友從小就練習讀這類小說。不過文學小說本身的定義也有點爭議就是了，有的認為 literary fiction 只是一種行銷手法，不過普遍的定義還是指對人物的刻畫入微，仍夠引人省思的小說吧。（這篇有定義何謂文學小說，滿有趣的可以看看。）所以到底哪些才叫文學小說呢？嗯，簡單來說就是有得獎的，不然就參考一下這個書單好了，看了以後有沒有覺得跟你猜想的書是一樣的呢？哈哈，也許有好幾本各位都已經看過了吧。XD（其中動物農莊 Animal Farm 和蒼蠅王 Lord of Flies 可是加拿大高中英文課指定讀物喔~）
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References
1. DC Kidd & E Castano, Reading literary fiction improves Theory of Mind. Science (2013)
2. LJ Byom & B Mutlu, Theory of Mind: mechanism, methods and new directions. Frontiers in Human Neuroscience (2013)
3. H Wimmer & J Perner. Beliefs about beliefs: Representation and constraining function of wrong beliefs in young children's understanding of deception. Cognition (1983)
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本文轉自：http://lifesci-murmur.blogspot.ca/2015/06/blog-post_21.html

對於吃東西就會胖的人來說，減肥是一輩子的事啊。今年一月的時候世衛(WHO)發表了一份報告說從 1980 年至今，肥胖的人口已增加了一倍，2014 年的時候，有超過估計全球有十億九千萬的成人過重(overweight)，而這其中有超過六億人口肥胖(obese)。過重人口光是十八歲的就有 39%，肥胖的十八歲成人也占了 13%，然後 2013 年五歲以下的孩童過重或肥胖的有四千兩百萬，還滿驚人的數字。更重要的是肥胖(obesity)是很多疾病的主因，例如糖尿病(type 2 diabetes)、心血管疾病、高血壓和脂肪肝炎等等，這些疾病不僅會降低生活品質，也會減短壽命。
減肥主要的兩個方法是少吃和運動，不過對懶人來講，最好是有什麼東西吃了就能瘦了吧？上個月有篇發表在《Cell》的論文說，中藥雷公藤的雷公藤紅素是瘦素(leptin)的 sensitizer（不知道中文叫什麼），可以降低食物攝取，進而幫助減肥 [1]。瘦素是由脂肪細胞(adipocyte)產生的賀爾蒙，其表現基因是 obese (ob) gene，少了這個基因的老鼠(ob/ob)會有爆食的現象(hyperphagia)，這個基因是二十年前由 Friedman 和他的同事發現的，本來以為可以為治療肥胖展開新的一頁，但這個希望很快就破滅了，為什麼呢？
瘦素是一個傳送訊號到腦中腦下丘(hypothalamus)的 messenger，腦下丘是控制體重和食物攝取的指揮中心，瘦素從脂肪細胞被釋放出來後會進到血液中，隨著血液流到腦部，穿過 BBB (blood-brain barrier) 後進到腦下丘，激活它的接受器(leptin receptor)，啟動一連串的訊息傳送，告訴大腦要減少食物攝取和增加能量消耗以維持好體脂量 [2, 3]。聽起來很不錯吧？所以呢~ 本來是希望利用給予額外的瘦素來幫助減重，但後來發現肥胖的人血液中的瘦素其實很高(hyperleptinemia)，那為什麼這些人還是照吃很多無法減重呢？而且有研究發現，長期的高脂飲食會使血液中的瘦素升高，於是科學家們就想說，該不會是瘦素在肥胖的人裡失效了吧？就是說大腦和身體已經對瘦素無感了(leptin resistance, leptin insensitivity) [4]。
這篇刊在《Cell》，由哈佛和 MIT 團隊合作的研究，是藉由一個叫 Connectivity Map 的技術(有點艱深就不在這裡解釋了，不然要寫很長，有興趣的可看原論文，或參考 [5] )找到了一個可以恢復 leptin sensitivity 的小分子(small molecule)，那就是（據說是？）中藥的雷公藤(thunder god vine)裡面含有的一個叫「雷公藤紅素」(Celastrol)的東西。
這個研究用了四種老鼠，分別是正常的瘦老鼠(lean mice)、原本是瘦的但被餵了 16-20 個禮拜高脂飼料而變肥胖的胖老鼠(DIO, diet-induced obese mice)、缺少瘦素基因的老鼠(ob/ob mice)和缺少瘦素接受器的老鼠(db/db mice)。在實驗前，他們先測了瘦老鼠和胖老鼠血液中的瘦素(plasma leptin)含量，瘦老鼠的瘦素量很低，胖老鼠的則很高，跟之前的研究結果相符 [2]。他們連續三個禮拜每天都幫瘦老鼠和胖老鼠施打 Celastrol，結果發現有施打 Celastrol 的老鼠體重在前兩個禮拜降很多，之後趨於穩定，三個禮拜後總共減少了 27.67%，非脂量(lean mass)沒變，但是體脂量比沒施打 Celastrol 的老鼠少了 41%。他們也測了血中瘦素含量，施打了三個禮拜的 Celastrol 後降到和瘦老鼠血中瘦素含量差不多，食量在第一個禮拜大減，少了有 79%，但之後慢慢回升到跟沒施打 Celastrol 的老鼠吃的差不多量。
而和胖老鼠不一樣，瘦老鼠本身血液中瘦素的含量就低，依胖老鼠的結果得知，Celastrol 只有在一開始血中瘦素含量高的時候效果才明顯，瘦素降低到正常量的時候身體對 Celastrol 就沒反應了，所以可以預測，Celastrol 對血中瘦素含量低的瘦老鼠減重的效果有限。的確，被施打 Celastrol 的瘦老鼠體重並沒有減低，相反的，還增加了一點，而食量、非脂量、血中瘦素含量和體脂量則都維持不變。從以上結果得知，Celastrol 是瘦素的 sensitizer。
Figure: J Liu & J Lee et al, Cell 2015
為了要進一步證實 Celastrol 是 leptin sensitizer，所以他們也幫缺少瘦素(ob/ob)和瘦素接受器(db/db)的老鼠施打 Celastrol，因為比起低瘦素的老鼠，這兩種老鼠應該對 Celastrol 更沒有反應，結果三週施打下來的結果，有打 Celastrol 和沒打的老鼠一樣，除了體重增加外，非脂量和體脂量都沒變，食量中間有些微變化，但後來又回到原本的量。
用打的完了再來換用吃的看看，結果有吃 Celastrol 的胖老鼠食量大幅減少，而且體重也降了 45%。（有沒有很神奇？）其他有吃 Celastrol 的瘦老鼠和 ob/ob, db/db 老鼠體重和食量都沒有變化。
接著他們想確認 Celastrol 對瘦老鼠沒用是不是真的因為血中瘦素低的原因，於是他們就先幫胖老鼠和瘦老鼠都打了 Celastrol，之後再施打額外的瘦素，結果發現在瘦老鼠方面，Celastrol 雖然沒改善體重，但是額外的瘦素讓老鼠的食量減少了一半，體重也有減輕，而瘦素和 Celastrol 都有施打的老鼠吃的更少，體重減得更多。在胖老鼠的方面，前面知道單是 Celastrol 就可以讓胖老鼠體重減輕，牠們血中的瘦素本來就高，額外單加的瘦素並沒有對食量和體重有什麼改善，但是如果 Celastrol 和瘦素都打的話，食量和體重都減的更多呢！（好神奇阿~）至於沒有瘦素的 ob/ob 老鼠呢？Celastrol 和少量的瘦素可以讓食量減了一半以上，體重也減少了 15%。
最後他們還測了體內葡萄糖和胰島素變化，有施打 Celastrol 的胖老鼠一個禮拜後葡萄糖的代謝速度明顯變快，對胰島素的反應(insulin sensitivity)也有改善，另外血糖和胰島素在打完三個禮拜的 Celastrol 後，也比沒打的老鼠要低。瘦老鼠的話，除了一個禮拜後葡萄糖的代謝速度有改善，其他則沒變化。
這個研究另外還有測 Celastrol 可減輕 ER stress 的程度，因為 ER stress 也是造成 leptin resistance 的主要原因之一，外加對 STAT3 pathway 的影響，這裡就不贅述了，有興趣的可以自己看原論文，是免費的喔。
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這個研究看起來滿 promising，重點是針對的是正常但是被餵養高脂食物而變肥胖的老鼠（就是像我這種吃多了就會胖的 T__T），而且看起來不管原本是胖還是瘦，只要瘦素加 Celastrol 都有效，有沒有這麼神奇阿？本魯很需要，好想買來試試看說，哪裡有賣阿？
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References
1. J Liu & J Lee et al, Treatment of Obesity with Celastrol. Cell (2015)
2. N Sainz et al, Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin. Metabolism (2015)
3. MW Schwartz et al, Central nervous system control of food intake. Nature (2000)
4. RC Frederich et al, Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced resistance to leptin action. Nature Medicine (1995)
5. Justin Lamb, The Connectivity Map: a newtool for biomedical research. Nature Reviews Cancer (2007)

最近這幾年人類腸道菌生態(gut microbiome)越來越受到關注，不少疾病後來都發現和腸胃菌有某些關係（例如自閉症），相關研究也越來越多，但是我們腸道裡的細菌是怎麼來的呢？最近有一篇刊在《Cell Host & Microbe》的研究是針對九十八位瑞典媽媽和她們的小孩，收集了媽媽的在生產時、嬰兒出生後第一天(新生兒)、四個月和一歲大時的糞便，然後定序(metagenomic shotgun sequencing)裡面含有的 DNA 以分析其菌落叢有哪些。
這個研究分析了生產方式、母親本身和食物會不會影響嬰兒體類的菌落生態，九十八個嬰兒中有十五位是剖腹產，其他是自然產，出生第一天的糞便是看和母親腸道所帶的菌落是否相同，四個月和十二個月的糞便是看食物對菌落叢的影響，因為四個月以前是以母乳為主，四個月則開始吃副食品(solid foods)，一歲後開始吃全餐(full meals)。
Figure: Backhed et al, Cell Host & Microbe (2015)
研究結果分為以下幾點：
1) 自然產 vs. 剖腹產
以總和來說，最多的細菌種類(phyla)是 Bacteroidetes 和 Firmicutes，第二多的有 Actinobacteria 和 Proteobacteria，嬰兒有的菌落通常媽媽也有，一歲大嬰兒的菌落叢和母親的最相近，但是生產方式會影響嬰兒腸道內的菌落種類。以剛出生的嬰兒來說(出生第一天)，剖腹產的新生兒(newborn)體內菌落以皮膚和口腔的細菌為主，還有一些週遭環境裡的細菌，表示這些因為生產方式而帶進的細菌成為新生兒體內的第一批寄主，媽媽和新生兒體內的菌落只有 41% 是相同的。相較之下，自然產的嬰兒和媽媽相同菌落有 72% 是相同的，而其中的菌種(genus)則是以 Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides 和 Escherichia/Shigella 為主，都是新生兒中最多的菌落種類，這個結果也和之前早產兒的腸道菌落研究相符。
新生兒腸道內以 Escherichia/Shigella 為最大量菌種的，此菌種被採集到的時間點也比較早，和胎糞及胎盤中含有大量 Escherichia DNA 的現象是符合的，而剖腹產的新生兒體內的 Escherichia/Shigella 和自然產的相較之下則比較少。剖腹產和自然產的嬰兒，其腸道內菌落的差異性在四個月到一年期間慢慢減少。
以上結果表示，新生兒腸道裡大多數較早出現的菌落是從母親那裡獲得的，而生產方式也影響了嬰兒體內的菌落生態。
（註：Escherichia/Shigella 屬 Proteobacteria，Bacteroides/Parabacteroides 屬 Bacteroidetes，Bifidobacterium 屬 Actinobacteria。）
2) 食物
在嬰兒出生後的第一年裡，腸道裡的菌落生態會由簡單變成複雜，會越來越像成人的，也會越來越跟母親的菌落群相似。
因為細菌多帶有抵抗抗生素(antibiotics)的基因，所以人類腸道裡的菌落裡充滿了各種抗抗生素的基因，這些基因的集合體被稱作 resistome，這個研究發現新生兒的腸道菌內有不少抗抗生素的基因，最多的是抗 bacitracin, tetracycline 和 macrolides，這幾個也是成人腸道裡最多的。而剖腹產的嬰兒，其腸道菌落裡有的抗抗生素的基因比然產的多。
菌落叢生態也和飲食有關，像是飲食以母乳為主新生兒和四個月大的嬰兒，其菌落叢帶有消化母乳糖分的酵素基因，而開始吃副食品的一歲大嬰兒的腸道菌則帶有消化多醣類、澱粉和果膠(pectin)的酵素基因。
腸道菌也是維他命的重要生產者，例如 Escherichia/Shigella 製造維他命 K2，還有負責生成維他命 B 群的基因，像是 B9 (folate)、B6 (pyridoxal) 和 B7 (biotin)，製造 B1 (thiamine)、B5 (pantothenate) 和 B12 (cobalamin) 的基因也會隨著年齡而增加。另外，重要胺基酸的製造、運送和代謝的多寡也會隨著年齡而改變。
3) 腸道環境的轉變
以自然產來說，新生兒最多的菌種為 Enterococcus, Escherichia/Shigella, Streptococcus 和 Rothia，表示腸道內是相對有氧的環境，而到了四個月大的時候，主要菌落為 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Granulicatella, Veilonella，顯示環境中的氧氣減少，而因為此時的食物以乳製品為主，乳酸(lactic acid)的製造和使用也增加了。一歲大的菌落叢則包含了新生兒和四個月大的嬰兒腸道裡有的，外加只有一歲才有的菌種，例如 Eikenella。這些菌落大多數是負責降解食物中的纖維和製造短鍊脂肪酸(short chain fatty acid)，分解碳酸化合物(carbohydrates)的功能也變強大，表示嬰兒的腸道環境慢慢轉變為成人的腸道環境。而剖腹產的嬰兒，每個階段的菌種都和自然產的不同。
4) 母奶的影響
分為剖腹產、自然產和只餵母奶，還有自然產和母奶和配方奶兩個都餵三組，結果發現有加餵配方奶的新生兒和四個月大的嬰兒，其腸胃菌生態比只餵母奶的成熟（指比較像成人的腸道菌生態），然後剖腹產的又比自然產的都成熟。
只餵母奶的和只餵配方奶的嬰兒，在四個月大的時候，其腸道菌落有明顯的不同，只餵母奶的有比較多（所謂的）益生菌(probiotics)，像是 L. johnsonii/L. gasseri, L. paracasei/L. casei, B. logum。喝配方奶的四個月大嬰兒，其腸道菌較多的則是 B. adolescentis。
一歲大的嬰兒停喝母奶改喝配方奶後，腸道菌的生態會大幅改變，會變得比較接近成人的腸道菌落，像是會有比較多的 Bacteroides, Bilophila, Roseburia, Clostridium, Anaerostipes，而仍然喝母奶的則不變，依然是以 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Megasphaera, Veillonella 為主（多為四個月大腸道的主要菌種），這些也是母奶裡帶有的菌種。相較之下，只喝母奶的一歲大嬰兒，其「腸道菌生態年齡」（microbiota age）比不再喝母奶的嬰兒的「腸道菌生態年齡」年輕。
（註：Roseburia, Clostrium, Anaerostipes 屬 Clostridia）
（補充：之前的早產兒腸道菌研究，顯示嬰兒的腸道菌變化分三個階段，最初以 Bacilli 為主，Gammaproteobacteria 在 Bacilli 減少後快速增加，Clostridia 則是慢慢增多，最後成為主要菌落之一。）
總結來說，嬰兒腸道裡的菌落並非隨機產生的，生產方式和母奶是決定一歲前嬰兒的腸道生態的主要決定因素。之前對美國嬰兒的研究和這篇瑞典嬰兒的研究，都顯示隨著年齡的增長，腸道菌落的組成會和原本的(新生兒和四個月大的)差異性越來越大，到一歲時，嬰兒腸道菌落生態會變成和母親的更為相似，也就是變成熟了(maturation)。
自然產的嬰兒，其早期(一歲以前)的腸道菌都是得自於母親，菌落以 Bacteroides 和 Bifidobacterium 為主。相比之下，剖腹產的腸道菌得自於母親的機率較少（例如重要的 Bacteroides 和 Bifidobacterium），其腸道菌落通常與口腔和皮膚的細菌比較相近。腸道菌在嬰兒的生長過程中，扮演了製造維他命和重要胺基酸的角色，而飲食影響了嬰兒以一歲以前的腸道菌生態。不再喝母奶的嬰兒，其腸道菌落會轉變成較似成人的，例如以 Clostridia 居多。相對的，喝母乳的一歲嬰兒其菌落仍是以 Bifidobacterium 和 Lactobacillus 等為主。隨著飲食的改變，腸道菌落種類也會改變，例如四個月到一歲開始吃副食品之後，會出現負責分解食物纖維和多醣類、澱粉的菌種，不過這些改變並不明顯，直到停掉母乳之後才會大幅變化，停喝母乳是改變腸道菌生態，讓其功能更具多樣性、更接近成人的腸道菌落的主要推手。此論文作者說，目前還不知道哪種菌落生態會比較好，但是涵蓋有各種菌落的腸道菌生態也許會比較健康。
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所以這表示母乳吃太久也不好，早點戒掉反而能夠讓嬰兒的腸道菌落更有多樣性囉？
另外，這個研究我比較訝異的是自然產和剖腹產為什麼差那麼多？因為 sample 來源是糞便，照理說第一天的應該都一樣阿~ 那時候會在出現在糞便的應該都是從媽媽來的吧？在媽媽肚子裡的時候，外界的細菌要怎麼跑進嬰兒的腸胃裡？還有阿，不知道有沒有做剖腹產但是喝母奶的，很好奇母奶會不會讓剖腹產的嬰兒長出自然產有的那些細菌。
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Article:
Kerry Grens. Maturation of the Infant Microbiome. The Scientist (2015)
Kate Yandel. Gut’s Earliest Bacterial Colonizers. The Scientist (2014)
Paper:
F Backhed et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host & Microbe (2015)
La Rosa et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. PNAS (2014)

這是一篇在 NeuroScientistNews 關於抗憂鬱藥物的文章 [1]。抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，因此近期對於常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。多年前藥廠的臨床實驗結果顯示服用 SSRI 的患者和只服用 placebo 的患者結果的差異性不大，因此被認為此類藥物沒用。為了解開這個謎團，瑞典 Sahlgrenska Academy 的學者分析了由主要藥廠贊助的臨床試驗結果，想要了解抗憂鬱症藥物中的其中三種對治療成人的重度憂鬱症(major depression)有沒有效用，研究結果最近發表在 Molecular Psychiatry [2]。
這個研究分析是由藥理學家 Elias Eriksson 和他的博士生 Fredrik Hieronymus，還有其他夥伴一起進行的，總共收集了 6669 位臨床成人病患的實驗結果，使用的藥分別是 Lundbeck (Valby, Denmark) 的 citalopram, GSK (Brentford, UK) 的 paroxetine 和 Pfizer (New York, US) 的 sertraline。目前最常用來診斷是否有憂鬱症的評量是於 1950 年代建立的 Hamilton depression rating scale (HDRS-17-sum) [3]，但因為裡面包含的項目太複雜（列了有十七種症狀），而且有的症狀沒憂鬱症的也會有，或是病人本來就有的症狀也會因此被忽略（例如頭痛或腰痛），有些憂鬱症的症狀則不是每個病患都會有，加上和憂鬱症的嚴重程度沒太大關聯，所以這份評量的準確度和可信賴度被遭到質疑。於是，這個研究只用了十七項的單一項 depressed mood 來做為主要評量，因為這是憂鬱症中指數最高，也是最主要的徵狀，然後再和傳統的 HDRS-17 做比較，整個分析資料中有 32 組 SSRI/placebo 的比較。
分析結果和之前大有所不同，相較於傳統 HDRS-17 分析出來只有 44%  (14/32) 顯示 SSRI 有效用，單用 depressed mood 分析出來的結果卻顯示高達 91% (29/32) 有用。
沒想到去除掉許多變動因素後，結果整個大翻轉，SSRI 其實還是有效用的。（但就算有用，它的藥效還是一樣作用很慢吧？）
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話說今年三月時的某個演講，講者提到 K 他命(ketamine)是快速作用的抗憂鬱藥 [註]，想到之前有次 lab meeting 提到安非他命(amphetamine)，老闆說短暫性的服用安非他命可以促進記憶力，所以有的學生考前都會偷安非他命來吃。
註：如第一段所說，目前的抗憂鬱藥物通常作用很慢，要三到四週，但有重度憂鬱症的的可能等不到那麼久就先自殺了。
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References
1. [Neuro Scientist News] Are antidepressants more effective than usually assumed?
2. F Hieronymus et al. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Molecular Psychiatry (2015)
3. Hamilton depression rating scale (HDRS-17)

今天在《Science》和《Nature》上各有一篇文章評論用基因改造的方式讓酵母菌能夠生產嗎啡 [1, 2]，會有這兩篇評論是因為今年初有兩篇分別發表在 PLOS ONE 和 Nature Chemical Biology 的論文說這個構想已更進一步克服過去技術上的困難，使其有實現的可能 [3, 4]。海洛因(heroin)、嗎啡(morphine)和其他鴉片類(opiates)藥物的原料都是罌粟花(opium poppy, 學名 Papaver somniferum)，全世界大概有一千六百萬人非法用此類藥物，而單是在美國，2010-2012 年間就有一萬六千人死於用藥過量 [1]，因此 MIT 的生技政策專家 Kenneth Oye 擔心基改過的酵母會被毒販濫用，而在 Nature 上發表了一篇文章，提出幾個管制的方法 [2]。
Photo: 溫哥華市區的社區巷道中，人行道旁種的一排罌粟花。
鴉片是屬於化合物 benzylisoquinoline alkaloids (BIAs) 的一種，此類化合物已知的有 2500 種，其中包括嗎啡和 thebaine（為止痛藥 oxycodone 和 hydrocodone 的前導物）之外，還有解痙攣(antispasmodic)、抗生素和抗癌藥物等等。BIAs 的結構複雜很難合成，而且成本也很高，因此醫藥學家一直以來想找出能夠便宜又簡單的製造方法，或是製造出不會上癮和其他副作用的藥物種類，但這並不是件容易的事，因為植物本身生長週期就慢，不過「把 BIA 製成路徑轉進微生物中的話，就能大大減少研發藥物的成本，因為我們可以操作酵母菌的基因，然後快速得到試驗結果。」發表在 Nature Chemical Biology 的作者，目前也是加州柏克萊大學的博士生 William DeLoache 說道 [1, 4]。
這個技術其實之前已經成功用來製造抗瘧疾藥物(antimalarial) artemisinin，但用在製造管制麻醉藥上則是第一回，用酵母菌生產嗎啡的研究從 2009 年時就已經開始，研究主持人為加拿大 Concordia University 的微生物學家 Vincent Martin，也是發表在 PLOS ONE 那邊論文的通訊作者 [1, 3]。跟抗瘧疾藥 artemisinin 製成需要五個反應的過程比起來，嗎啡複雜得多，要到十五個化學反應，研究學者們通常分成兩個部分，第一個部分是把胺基酸 tyrosine 轉換成 S-reticuline（下圖 a），從這裡開始則是第二部分的關鍵分歧點，S-reticuline 可以轉換成嗎啡或 codeine，或是轉換成抗生素或抗癌藥物（下圖 b），如果要轉換成嗎啡，S-reticuline 則需先轉換成 R-reticuline，之後再轉換成 thebaine，最後變成嗎啡 [1, 3]。
圖：在罌粟花中(a)和基改酵母菌中(b) reticuline 產生過程發生的化學反應。(Fossati et al, PLOS ONE 2015)
去年，美國加州史丹福大學的研究主持人 Christina Smolke 發表說他們給酵母菌需要的酵素，使其能完成第二部分的最後步驟：把 thebaine 轉換成嗎啡。而上個月，Martin 則在 PLOS ONE 上發表說他們已改造好酵母菌的基因，使其能完成所有第二部分的反應，把 R-reticuline 轉換成嗎啡。不過至此，第一部分的困難還未克服，把葡萄糖轉(glucose)換成 tyrosine 很簡單，因為天然酵母菌本身就會做此轉換，但是把 tyrsoine 轉換成 S-reticuline 並不容易。2011 年的時候，有日本團隊表示他們能夠在大腸桿菌 E. coli 中完成第一部分，但在酵母菌中轉換的效果不是很好，最大的瓶頸是把 tyrosine 轉換成 L-Dopa [1]。不過呢，柏克萊大學的生物工程學家 John Dueber 和 DeLoache 在做另一個研究計畫時，意外發現有個叫 DOPA dioxygenase 的酵素能把 L-Dopa 轉呈黃色的色素，會讓酵母菌變成黃黃的，於是他們就想到用 DOPA dioxygenase 來找能夠把 tyrosine 轉換成 L-Dopa 的酵素 [1, 4]。接著，他們便和 Martin 的團隊合作，發現甜菜(sugar beets)的一個叫 tyrosine hydroxylase 的酵素能在酵母菌裡把 tyrosine 轉換成 L-Dopa，他們也做了不同的突變種，然後用 DOPA dioxygenase 來測試看哪個突變種的效果最好，能夠產生最多的 L-Dopa [1]。
圖：基因改造過，擁有 DOPA dioxygenase 基因的酵母，產生 L-DOPA 後會把酵母菌染成黃色。(DeLaoche et al, Nature Chemical Biology 2015)
到此為止，待解的化學反應只剩第一部分和第二部分的銜接點，把 S-reticuline 轉換成 L-reticuline 的步驟（下圖），不過這個似乎也成功在即，加拿大卡加利大學 Univ of Calgary 的博士生 Beaudoin 在他的畢業論文摘要中表示，他們發現了一種植物酵素能在酵母菌中把 S-reticuline 轉換成 L-reticuline，如果真的可行的話，研究學者們就能把所有需要的酵素轉進酵母菌當中，測試它是否能完成所有的化學反應，也就是把最初的葡萄糖轉換成最終產物 -- 嗎啡。研究者之一的 Dueber 說，他認為這在未來的兩到三年中可以完成。[1, 5]
圖：基改酵母菌中從葡萄糖(glucose)轉換成嗎啡的過程。(Nature Comment 2015)
基改過的酵母菌可以被人輕易拿來使用，因為酵母菌很好養也容易操作，如果酵母菌能生產十克(10g)的嗎啡，則使用者只要喝 1-2ml 發酵出來的液體便會達到處方籤的標準劑量。要想取代現有的生產系統，用酵母菌生產嗎啡的技術需能夠有效降低成本，目前大量配種繁殖的罌粟花品種，使嗎啡價格在 2001-2007 年之間的降低了 20%，為一公斤美金 $300-500 。目前嗎啡的非法販售管道有二，一是醫師處方的止痛劑（像是 oxycodone 或 hydrocodone）被盜，或是由病人合法取得，但非法賣出；二則是在某些國家，例如阿富汗、緬甸、寮國和墨西哥等國非法種植和製成海洛因，然後由犯罪集團賣出。酵母產出的技術可能因為酵母菌容易隱藏、生長和運送，而使得在北美和歐洲這些需求量高的國家，嗎啡被濫用的情況增高 [2]。因此，在這項研究成果有望之際，Dueber 和 Martin 在一年前便找上 Oye 尋求他的意見，如何使這個研究結果在幫助醫療之餘，不至於被非法濫用。Oye 在《Nature》上給了幾點建議，第一是給基改酵母加入 marker，讓它在實驗室之外的設備難以被培養，例如需要某個特定的養分（nutrient selection marker），或是加入特別的 marker 用以追蹤。二是管制來要基因序列的人，雖然說這種非法販毒集團應該不會這麼搞剛還要序列自己基改。再來是管制培養基改酵母菌的場所，最後則是立法管理 [2]。
08.16.2015 update:
所有的 cycle 都完成了，結果發表在上週五的《Science》[6]，只不過要商業化量產的話，還要改善酵母生產的嗎啡量，至少要是現在的十萬倍 [7]。
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本魯覺得這真是個聰明的技術，因為光是那十五個化學反應就讓人覺得製造嗎啡是個麻煩的過程，如果全部交給酵母菌來做，我們只要負責讓它長的話，那真的超輕鬆容易的阿，因為酵母菌不難養，而且培養的成本也不高，此法值得拿來用在製造其他難合成又高成本的藥物上阿。
這個研究的最後階段如果成功的話，對於大量生產來用在醫療上應該是大有助益，不過因為它的方便性，要是不小心流出實驗室外，被濫用的可能性也非常高，這也是目前所憂慮的地方。是說反過來想，要是基改酵母真的流出去，培養和製造門檻又低，其實需要的人可以自己養酵母就好了，根本不需要跟販毒集團買阿，這樣販毒集團還有搞頭嗎？因為人人都可自己養酵母，而且只要拿到一點點就可以養出一堆酵母，根本沒賺頭阿，是吧？
PS. 話說可以合法販賣藥用大麻後，溫哥華的大麻店真是如雨後春筍般冒出來阿，方圓五公里內可以有五、六家，溫哥華人有這麼需要大麻嗎？然後，看到這則新聞後，覺得本魯應該要來研究用酵母菌製造大麻，不但可以省水省電省土地，還可以賺 $$，有人要投資嗎？科科~~ XD
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References
1. RF Service. Researchers closer to engineering yeast that make morphine, spurring worries. Science News Insider (2015)
2. KA Oye, JCH Lawson & T Bubela. Drugs: Regulate 'home-brew' opiates. Nature Comment (2015)
3. E Fossati et al. Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLOS ONE (2015)
4. WC DeLoache et al. An enzyme-coupled biosensor enables (S)-reticuline production in yeast from glucose. Nature Chemical Biology (2015)
5. GAW Beaudoin. Characterization of Oxidative Enzymes Involved in the Biosynthesis of Benzylisoquinoline Alkaloids in Opium Poppy (Papaver somniferum). PhD Thesis, University of Calgary (2015), unpublished.
6. S Galanie et al. Complete biosynthesis of opioids in yeast. Science (2015)
7. AB Keener. Yeasat-based opioid production completed. The Scientist (2015)

前陣子台灣的教育制度大受討論，到底是目前的多元入學好，還是以前的聯考好？有人說多元入學等於多錢入學，但聯考的時代，就沒有父母花錢讓小孩補習嗎？說到底，只要貧富不均，受教權就永遠不公平，底層永遠在底層難翻身 [5, 6]，父母的社經地位(socioeconomic status, SES)真的對小孩的成長和教育有那麼重要嗎？最近有篇發表在國際期刊《Nature Neuroscience》的論文分析了父母社經地位對小孩腦部發育的影響 [1]。
其實大腦發展和父母的社經地會的關係早有研究，家庭社經地位越高的，小孩在認知測量(cognitive measures)上得到的分數越高，所謂的認知測量包括 IQ、語言、閱讀和執行功能(executive functions)(包括專注力)測驗 [2, 3]。社經地位除了經濟上的資源外，還包括了權力和家族地位等等，其定義複雜且有爭議，不過通常是指收入、教育程度和職業。之前的研究發現父母社經地位在小孩年紀越小時影響越大，個體之間的差異較難單以基因去解釋。在(最)高社經地位的家庭間，因為大家的環境資源都已在頂端，彼此的差異不大，所以小孩智力(IQ)的決定因素是基因，而在地收入的家庭間，環境對智力的影響力則大於基因所給的 [3]。最近也有研究發現家庭社經地位越高的，大腦中管理記憶和語言的區塊不是比較大，就是發展得比較好，或是兩者皆有。不過很多研究都有某些限制，例如種族因素，在美國，社會地位和種族的關係其實是難以分割的，因為低收入戶大多為非白人家庭，這會使得研究結果有所偏頗，不夠準確 [2]。
為了排除某些限制，這個研究用 MRI 分析了 1099 位三到二十歲正在發育的小孩，分析父母的教育程度和其家庭收入對他們的大腦發育有何影響，父母的教育程度可以形塑親子間的互動關係，而家庭收入則代表了可以提供多少資源給小孩 [1]。父母的社經地位被認為和小孩早期可接收的經驗有關，而這些又影響了大腦的認知發展，像是語言、自制力、記憶和情緒處理等等。目前這類的相關研究都是觀察大腦的皮質表面面積(cortical surface area)和厚度，大腦皮質厚度在小孩和青春期初期會快速減少，然後慢慢變薄，到成年初期才逐漸穩定不變。而皮質的表面面積則相反，會不斷展延直到青春期初期，然後中年開始萎縮。小孩的智能(intelligence)被認為和皮質面積和厚度皆有關，十歲以前，聰明小孩的皮質厚度較薄、表面面積較大，進入青春期後這個關聯性就更明顯。管理記憶的海馬旋(hippocampus)和杏仁核(amygdala)也和父母的社經地位有關，海馬旋和杏仁核的體積會隨著年齡增大直到成年人初期，之後則開始減小，成人後受的教育會緩衝這個減小的情況。
這個研究的分析結果顯示，父母的教育程度和小孩大腦皮質面積大有關聯，影響了大腦裡管控語言、閱讀、執行功能等等區域的面積大小，父母教育程度只有高中畢業的小孩，其大腦皮質面積比父母教育程度為大專學歷(多於十五年)的小孩少了百分之三(3%)[1, 2]。而家庭收入也對這些區域的面積影響很大，被研究的小孩家庭背景包括了年收入低於五千到高於三十萬，家庭年收入低於兩萬五的小孩，其大腦皮質面積比家庭年收入高於十五萬的小孩少了百分之六[1, 2]。而家庭年收入多寡對大腦皮質面積的影響在低收入戶的家庭較為明顯，在低收入家庭中，每一點錢的增加對小孩皮質面積的改善都極大。父母的教育程度和家庭收入不只影響大腦這幾個區域的面積大小，也大大影響了總皮質面積的大小。相比之下，父母的教育程度對皮質厚度沒什麼關聯，家庭收入對皮質厚度也只有些微的影響。
另外，父母的教育程度也大大影響了左側海馬旋的體積，在教育程度相對低的那一端，其影響越大，也就是說受教資歷每多一年，小孩海馬旋體積增加的比例也較多。相對之下，教育程度對右側海馬旋的體積沒影響；教育程度和家庭收入皆對左右兩側的杏仁核大小沒影響。
總結來說，父母的教育程度和家庭收入對大腦裡管理語言、記憶和執行功能的區塊的發育有重要影響。每多一年的高中或大學教育，幼童時期和青春期的大腦皮質面積也以相對比例的程度增加，家庭收入的影響則是以函數比例的程度增加，相對低收入的那端影響更加明顯，家庭收入每塊錢的增加，皮質面積也以相對比例增長。教育程度和家庭收入對大腦發育所造成的關聯性和差異性，可能是因為小孩生長環境、外界的刺激和營養等等因素所造成的，例如社經地位較高的父母，更能給小孩好的教育、營養和環境。生長於父母社經地位較高的家庭中的小孩，其大腦發育程度的差異性並沒有很大，也就是大家都差不多，但在父母社經地位較低的家庭中生長的小孩，差異性就很大，大腦的發育情況有的好有的壞，決定因素是環境。「這表示說政府的政策有多重要，」此研究主持人 Sowell 說，「大腦發育的期間很長，從小孩到青少年，這表示在這段期間的任何時間點，」家庭環境的改善都可以對小孩能力有莫大的影響[2]。越來越多科學家和社會學家也認為解決貧窮問題、縮小貧富差距對改善小孩大腦的功能和發展才有實質意義。
家庭環境差的小孩，可塑性高，可以改善的空間比較大，效果也較明顯。家庭環境好的小孩，得到的資源多，一開始就到頂了，再高也不會高到哪去。縮小貧富差距，把資源分配給需要的小孩，對社會才是正向的作用阿。
References
1. KG Noble et al. Family income, parental education and brain structure in children and adolescents. Nature Neuroscience (2015)
2. M Balter. Poverty may affect the growth of children’s brains. Science News (2015)
3. Daniel A. Hackman and Martha J. Farah. Socioeconomic status and the developing brain. Trends in Cognitive Sciences (2009)
4. JM Zarate. The cost of brain structure. Nature Neuroscience, News and Views (2015)
5. 【政策想想】 台清交校門好窄 ──正視高教反重分配問題（教育 M 型化：統計數據告訴你，台灣的窮人真的唸不起台清交）
6. Re: [新聞] 窮孩子上不了台清交 貧窮及城鄉的世襲

生活中常常需要面臨多種選擇，要去哪裡吃飯，要不要找朋友一起？哪件事該先做，哪件事可以暫緩？做這些決定對你來說容易嗎？還是常常要想半天，卻還是無法決定呢？本魯是個優柔寡斷的人，做事情常常猶豫不決，每次權衡利害得失都要想很久，最好事情都能夠照我的計畫走，如果無法在掌控之中，就會不知所措，如果你跟我一樣，那可能也是高焦慮族群。焦慮(anxiety)的人比較不容易準確的判斷，而且往往把可能的負面後果過度放大，一點失誤就覺得天要塌下來了，無法適應快速變遷的環境，這些都會讓他們無所適從。正常人遇到突如其來的意外（驚喜或驚嚇？）會依過去的經驗判斷如何應對，能夠快速地從中學習，幫助他們做決定，以應付週遭的變化。這個月刊在《Nature Neuroscience》的一篇論文，說有焦慮症的人之所以無法應對「不確定(uncertainty)」的事，遇到事情常常遲疑不知該怎麼辦，最後還做了很爛的決定，是因為他們無法快速地從變動的環境中學習，缺少能夠利用週遭線索去判斷情勢的能力，進而去應對生活中多變的環境，避免不好的事情發生。[1]
作者們找了三十一位試驗者，其中 22 位是女性，年齡介於十八到四十歲之間，然後區分他們個人的焦慮程度(STAI, Spielberger State-Trait Anxiety Inventory)。做的實驗是 aversive learning task，分成穩定組(stable)和變化組(volatile)兩個部分，每組各有 90 個測驗(trials)，在每個測驗中會出現兩個圖形（例如圓形和三角形），圖形中間會有兩位數，代表電擊程度，兩個圖形之中會有一個有電擊。穩定組就是如果圓形是 75% 的機會有電擊，三角形就是 25% 的機會有電擊，就是說如果你二十次都選圓形，那就會被電十五次這樣 XD，但是正常人試了幾次之後就知道選圓形比較容易被電，轉而選三角形比較多，避免不停地被電。變化組就是圓形有電擊的機率不是一直都是 75%，可能前二十個 trials 中圓形有 80% 的機率有電擊，下二十組則是變成三角形有 80% 的機率有電擊，每二十個 trials 會變一次，九十個 trials 中會變五次，所以不要傻傻的試了二十次後發現選三角形的比較不會被電到，下二十組就繼續不停地選三角形，結果就不停地被電。每個人都要做穩定組和變化組，但先後順序隨機指定，有的先做穩定組再做變化組，有的則先做變化組，兩組之間沒休息、沒提示，一次做完 180 trials，試驗者不知道自己先做的是哪一組，也不知道有分成穩定和變化兩組以及兩組之間的區別，只知道自己連續做了 180 個選擇，並且要依自己做過的選擇結果來決定下一個要選哪個才比較不會被電到。
結果發現，低焦慮的人(low trait-anxious individuals)在變化的環境中，學習會變得比較快速，就是說在變化組的實驗中，當出現的結果和他們預期的不一樣時（例如依前面的經驗，判斷選圓形比較不會被電，沒想到卻被連電了兩次），他們能很快就發現高機率電擊的圖形換了，於是跟著改變選擇，讓自己被電的機會變少。相較之下，高焦慮的人在變化的環境中學習速度不會跟著變快，對週遭的變化不敏感，無法從過去經驗中很快察覺環境變了，因而重複著相同的選擇，也讓自己被電擊的次數增加，這也許可以解釋為什麼他們在不停改變的環境中，往往無法做出「好」的決定。另外，不管是高焦慮或低焦慮的人，意外的發生（例如電擊機率高的圖形換了，被不被預期中的電極電了）會讓他們在下個行動中，減慢做決定的速度。
試驗者的瞳孔大小也在實驗中做了測量，因為之前的研究發現，瞳孔大小多少反映了去甲腎上腺系統(norepinephrine system)的作用[註]，此實驗結果顯示，當意外或變化（例如高電擊綠圖形轉換使試驗者被電擊）發生後，高焦慮者和低焦慮者的瞳孔都會變大，但有趣的是低焦慮者瞳孔的變化比高焦慮者大。
人在變化的環境中，不同的行動和決定會造成不同的結果，也會依過往的經驗或是最近一次的結果來決定接下來的行為，而這篇論文的研究結果顯示，高焦慮的人，在穩定的生活中可以活得不錯，但遇到變化時，缺少從週遭環境中察覺變化的能力，不是說他們不會學習，而是對變化不夠敏感，因而學習的速度不會跟著環境變化而加快，進而改變自己的行為模式去因應環境的變化，結果就是常常在多變的環境中做出爛決定，或是讓自己陷入困窘的情況中。（偏偏人生中什麼不多，就是意外最多。XD）
註》遇到刺激或變化時，locus coeruleus (LC) 會釋放去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)，作用在腎上腺接收器上，造成瞳孔放大。
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看完覺得本魯確實是個高焦慮的人啊，只要結果不在我預期之中，就會驚慌失措，雖然覺得哪裡有問題，卻又不知道哪裡出錯了，反覆想還是不知其所以然，猶豫不決無法做決定，最後不得不做決定的時候又做了爛決定，嗚嗚~~（但有時候不改變行為模式不是不想改或沒想到要改，而是沒有勇氣改，覺得還是以不變應萬變比較保險，但通常會死得比較慘。T_T）
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References
1. M Browning et al. Anxious individuals have difficulty learning the causal statistics of aversive environments. Nature Neuroscience (2015)
2. G Bissonette. Anxiety and the ability to predict an outcome. NeuroScientist News (2015)